On connait de nombreux facteurs de risque du cancer du sein, comme les radiations ionisantes dont l’origine peut être thérapeutique (radiothérapie pour traiter un cancer), environnementale ou liée à la profession, les produits chimiques comme les organochlorés (pesticides, chimie industrielle, dioxine), la prise de contraceptifs oraux et le traitement substitutif de la ménopause.

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Les facteurs génétiques qui sont à l’origine de la transmission d’une prédisposition héréditaire au cancer du sein sont également importants. C’est en 1994 et en 1995 que les deux gènes majeurs de prédisposition héréditaire au cancer du sein ont été identifiés. On estime aujourd’hui qu’environ 1 femme sur 200 est porteuse d’une anomalie du gène BRCA2 et 1 femme sur 600 de BRCA1. Les anomalies sur ces deux gènes entrainent une prédisposition forte au cancer du sein et au cancer de l’ovaire. Chez une femme ayant développé un cancer du sein, quel que soit l’âge, la probabilité d’être porteuse d’une telle anomalie monte à 3%, et à 6% si le cancer du sein s’est développé avant 40 ans et peut monter jusqu’à 20% s’il existe des antécédents familiaux. Chez une femme indemne de cancer du sein, le fait de porter une anomalie sur BRCA1 ou BRCA2 (appelée aussi mutation ou variant pathogène) est associé à un risque élevé de développer un cancer du sein ou de l’ovaire. Chez une femme qui a eu un cancer du sein unilatéral, le fait de porter une mutation de BRCA1 ou 2 augmente le risque de cancer du sein controlatéral jusqu’à 40%. Le risque de cancer du sein chez une femme porteuse d’une anomalie de BRCA1/2 semble être augmenté par l’existence d’antécédents familiaux de cancer du sein mais l’histoire médicale familiale est parfois difficile à retracer. On estime qu’au moins 20% des femmes porteuses d’anomalies sur BRCA1 ou 2 n’ont pas d’histoire familiale évocatrice, et cela pour différentes raisons (petite famille ou nombre restreint de femmes dans la branche parentale transmettrice, perte de contact, ...). 

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C’est l’actrice Angelina Jolie qui a largement médiatisé la prédisposition au cancer du sein liée à BRCA1 en donnant aux media tous les détails sur la chirurgie de réduction de risque qu’elle a réalisée. Cette médiatisation a popularisé cette prédisposition et a incité un plus grand nombre de femmes et de professionnels de santé à mettre en œuvre le diagnostic de prédisposition. Le nombre de tests réalisés aux Etats-Unis a ainsi augmenté de 60% à la suite de la médiatisation de ce cas. 

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Outre BRCA1 et BRCA2, plusieurs autres gènes de susceptibilité ont été mis en évidence, associés à des risques variables de cancer du sein et de l’ovaire. Ils sont souvent testés en même temps que BRCA1 et BRCA2 dans des panels de gènes de susceptibilité. Le plus important d’entre eux est PALB2 qui doit être testé systématiquement. 

L’intérêt des tests génétiques dans le cadre des prédispositions fortes par anomalie sur BRCA1 ou BRCA2 (ou encore PALB2) est de préciser le risque pour une femme de développer un cancer du sein et d’adapter la surveillance en conséquence, voire d’envisager des mesures de prévention pour diminuer le risque comme la mastectomie ou l’ovariectomie prophylactique. Il faut donc mettre en balance la possibilité de mieux prendre en charge le risque d’une part, et les répercussions psychologiques que peuvent avoir l’annonce d’un risque élevé de cancer du sein ou de l’ovaire, d’autre part. Ceci souligne l’importance de l’évaluation préalable du contexte médical et psychologique dans lequel est réalisé le test, surtout chez une femme indemne.

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A côté de ces risques liés à un gène unique, comme BRCA1, BRCA2 ou PALB2, il est également possible de prendre en compte des petits risques liés à de nombreux gènes pour lesquels on dispose de marqueurs. C’est l’analyse simultanée de tous ces marqueurs (plusieurs dizaines à plusieurs centaines) qui permettent de déterminer le risque de cancer du sein d’origine polygénique pour une femme, sous la forme de ce qu’on appelle un score de risque polygénique.  Ils ne sont pas encore entrés en pratique courante. Ils pourront être utiles pour adapter la surveillance des femmes de la population générale.