Prédisposition Génétique et Traitement des Cancers

Il existe de nombreux exemples où les caractéristiques moléculaires des tumeurs, telles que des mutations ou des modifications d’expression de certains gènes par différents mécanismes,  sont exploitées pour traiter les tumeurs. Ces traitements ciblent spécifiquement cette caractéristique moléculaire de la tumeur, absente dans les tissus sains. C’est le domaine des « thérapies ciblées » qui ont pour objectif d’inhiber les effets de gènes qui favorisent la croissance tumorale. De nombreux traitements sont utilisés pour les tumeurs du poumon ou du sein par exemple. 

L’identification d’anomalies génétiques « constitutionnelles », touchant toutes les cellules de l’organisme, peuvent être à l’origine de traitements spécifiques du cancer chez un individu.

En effet, certaines caractéristiques génétiques des tumeurs survenant dans un contexte de prédisposition héréditaire ont été exploitées pour concevoir des traitements spécifiques qui permettent de cibler au mieux la cellule tumorale et d’épargner la cellule normale de l’organisme. 

Deux exemples sont emblématiques de cette stratégie.

Le premier en date est l’utilisation d’inhibiteurs d’une enzyme particulière intervenant au niveau de la réparation de l’ADN pour les cancers survenant dans un contexte de mutation BRCA1 et 2, et plus largement de déficit du système de réparation de l’ADN par recombinaison homologue (RH) 1. Il s’agit de la polyADP-ribose polymerase (PARP). Cette enzyme intervient dans un système de réparation de l’ADN qui est impliqué lors d’une lésion d’un seul brin de l’ADN (le système base-excision-repair, BER). La cellule normale utilise la voie de la RH pour réparer si la voie BER est  défectueuse car, en cas de non-réparation d’une cassure simple-brin, elle devient double brin. On sait que la cellule tumorale dans un contexte BRCA a un déficit de la réparation par RH car les deux copies du gène BRCA1 ou 2 sont défectueuses et ces gènes ont des rôles clefs dans cette voie. Si on bloque la voie BER dans une cellule tumorale, la cassure simple- brin ne sera pas réparée par la voie BER, deviendra double-brin et ne pourra pas être réparée par la RH mais la cellule tumorale utilise une autre voie, qui ne fait que rabouter les brins d’ADN où une lésion est reconnue, sans grande précision (la voie NHEJ). L’utilisation de cette voie par la cellule conduit à l’accumulation de grosses anomalies chromosomiques incompatibles avec la survie de la cellule tumorale. Cette stratégie utilise donc les propriétés différentielles entre la cellule normale et la cellule tumorale. Ce concept thérapeutique est appelé «léthalité synthétique ». Il a commencé à être utilisé de façon expérimentale chez l’animal et devant les bons résultats, ils ont été administrés chez l’homme. Aujourd’hui plusieurs molécules d’anti-PARP ont été synthétisées par l’industrie pharmaceutique (Olaparib, Niraparib, Rucaparib, Talazoparib, Veliparib) et elles ont chacune des propriétés particulières. Les anti-PARP (l’Olaparib, le Niraparib) sont des traitements reconnus du cancer récidivant de l’ovaire (papillaire séreux de haut grade) chez des femmes porteuses de mutations BRCA, qu’elle soit constitutionnelle ou uniquement tumorale. La réponse à une chimiothérapie à base de platine est un indicateur de réponse aux anti-PARP. L’Olaparib et le Niraparib sont indiqués dans le cancer de l’ovaire, en monothérapie d’entretien après réponse partielle ou complète aux sels de platine. Il est également indiqué dans le cancer du sein avec mutation BRCA et sans surexpression d’HER2, ainsi que dans le cancer du pancréas prochainement. Le Rucaparib peut être prescrit en dehors des mutations BRCA en cas de réponse aux sels de platine. Il est attendu de pouvoir étendre l’indication du traitement par anti-PARP lors de mutations sur d’autres gènes de la voie de la recombinaison homologue (comme RAD51, ATM, BRIP1, PALB2…) car ces gènes sont également impliqués dans RH et ces cas pourraient donc bénéficier de cette classe de médicaments. Ils sont également prescrits devant la présence d’une mutation BRCA uniquement présente dans la tumeur, d’où l’intérêt de rechercher ces mutations dans la tumeur directement. Il est également possible de mettre en évidence directement sur la tumeur une déficience de la RH sans même rechercher la mutation en cause et ainsi de porter l’indication au traitement par anti-PARP. C’est ce qu’on appelle l’approche phénotypique, par opposition à l’approche génotypique qui consiste à rechercher la mutation responsable.

D’autres cancers que celui de l’ovaire peuvent être traités par cette classe de médicaments : les cancers du sein avancé, les cancers de la prostate métastatiques et les cancers du pancréas. Les recommandations de traitement par anti-PARP pour ces différents cancers évoluent rapidement.

 

L’immunothérapie. 

Depuis plus de trente ans, le concept de traitement des cancers par stimulation des défenses immunitaires de l’hôte contre la tumeur a été proposé et des tentatives infructueuses ont été réalisées dans le passé. Ce n’est que plus récemment que de nouveaux concepts ont été mis à profit, notamment par James Allison et Tasuku Honjo qui ont reçu le prix Nobel en 2018 pour leurs contributions. L’intuition d’Alllison était bonne « ce que nous devons faire, c’est libérer les freins du système immunitaire pour combattre le cancer ». La réponse immunitaire résulte de l’activation de cellules immunitaires et des points de contrôle de cette réponse ont été identifiés qui permettent de moduler la réponse et d’en limiter la durée et l’intensité. Ces points de contrôle sont constitués par des récepteurs inhibiteurs et des activateurs. Lors d’une réaction immunitaire, les signaux inflammatoires libérés vont favoriser l’expression de molécules qui vont se lier aux récepteurs inhibiteurs afin d’empêcher un emballement de la réaction immunitaire. Allison a montré que CTLA-4 exprimé par les T-lymphocytes activés est un important point de contrôle qui inhibe la réponse au cancer en particulier. Un autre récepteur inhibiteur majeur a été étudié, PD-1 et son ligand PD-L1. 

Pour échapper aux réactions immunitaires de l’hôte, les cellules tumorales peuvent fabriquer spontanément des molécules qui se lient aux récepteurs inhibiteurs ou bien en produire secondairement à une réaction inflammatoire induite par les réactions de l’hôte 2.

Les molécules utilisées aujourd’hui sont des anticorps synthétiques qui ciblent les récepteurs inhibiteurs du point de contrôle (immune checkpoint inhibitor ou ICI) pour les bloquer et libérer ainsi les défenses de l’organisme contre la tumeur. Les deux récepteurs ciblés par les anticorps utilisés en thérapeutique sont CTLA4 et PD1 ainsi que le ligand de PD1, PDL1 3 . 

Des résultats spectaculaires ont été publiés dans le mélanome dès 2010 avec les anti-CTLA-4. Ils ont été testés ensuite dans les cancers colorectaux avec des résultats initiaux décevants jusqu’à ce qu’on se rende compte que seule une sous-catégorie de tumeurs répondait de façon très positive, les tumeurs avec une instabilité génomique qui sont notamment dues à des mutations des gènes de la voie de réparation des mésappariements (MMR) de l’ADN. Ces tumeurs, que l’on appelle dMMR (pour deficient MMR) ont une perte d’expression de l’un des gènes de la voie MMR objectivée par immuno-histochimie et une instabilité des séquences génomiques coures répétées (MSI-H) (les microsatellites). Ces caractéristiques tumorales sont observées au cours du syndrome de Lynch par mutation germinale (constitutionnelle) avec perte de fonction d’un des 4 gènes majeurs de la voie MMR (MSH1, MLH1, MSH6, PMS2) 4. Elles peuvent s’observer également en l’absence de mutation germinale, par perte d’expression tumorale de l’un de ces gènes (MLH1).

Ces tumeurs présentent en effet, une quantité importante de mutations qui touchent les gènes qui codent pour des protéines. Les mutations engendrent de nouvelles séquences de ces protéines qui ne sont pas reconnues comme du soi par l’hôte de la tumeur, entrainant donc une réaction immunitaire contre celle-ci. Cette réaction immunitaire est verrouillée par la tumeur grâce à l’activation des checkpoints immunitaires et est débloquée par les ICI. 

Dans les cancers colorectaux de type dMMR, le taux de réponse positive à l’immunothérapie par inhibiteurs du checkpoint est de 8/10  avec des réponses complètes dans 6 cas sur 10. Cependant, on observe des effets indésirables sévères dans environ 2 cas sur 10.

Il faut noter que les résultats sont équivalents selon l’origine de l’instabilité génomique, par mutation constitutionnelle ou par mutation dans la tumeur. Ainsi la charge mutationnelle tumorale (TMB) est un bon prédicteur aussi de la réponse aux ICI. Les mutations avec perte de fonction de la polymerase E ou D dans la tumeur induisent ainsi un taux de mutation élevé et une réponse aux ICI.

L’immunothérapie est également très efficace dans les lymphomes de Hodgkin et les lymphomes B, les carcinomes épidermoïdes, les cancers de l’endomètre. Les mécanismes de résistance de certaines tumeurs sont parfois expliqués par des mutations sur différents gènes en rapport avec la réponse immunitaire mais la réponse à l’immunothérapie reste largement non prédictible. Il a été montré que le taux de mutation dans la tumeur prédisait la survie après traitement par ICI, avec des variations selon les types de tumeur 5. 

  1. Pilié, P. G., Tang, C., Mills, G. B. & Yap, T. A. State-of-the-art strategies for targeting the DNA damage response in cancer. Nat Rev Clin Oncol 16, 81–104 (2019).

  2. Pardoll, D. M. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nat. Rev. Cancer 12, 252–264 (2012).

  3. Wei, S. C. et al. Distinct Cellular Mechanisms Underlie Anti-CTLA-4 and Anti-PD-1 Checkpoint Blockade. Cell 170, 1120-1133.e17 (2017).

  4. Ganesh, K. et al. Immunotherapy in colorectal cancer: rationale, challenges and potential. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 16, 361–375 (2019).

  5. Samstein, R. M. et al. Tumor mutational load predicts survival after immunotherapy across multiple cancer types. Nat. Genet. 51, 202–206 (2019).