PRÉDISPOSITIONS HÉRÉDITAIRES AU CANCER
GÉNÉRALITÉS

La prédisposition héréditaire au cancer : Oncogénétique Clinique

L’Oncogénétique Clinique est la discipline médicale qui prend en charge les prédispositions héréditaires au cancer. Les oncogénéticiens sont généticiens ou parfois spécialistes d’organe formés en oncogénétique.

Qu’est-ce qu’une prédisposition héréditaire au cancer ?

Cela veut dire que l’on est plus exposé que la moyenne de la population au risque de développer un cancer au cours de sa vie en raison d’une anomalie génétique (synonymes : une mutation, un variant pathogène) siégeant sur un gène de prédisposition. L’anomalie génétique est présente dans toutes les cellules de l’organisme et on parle de mutation constitutionnelle ou, de façon impropre mais commode, germinale (germline en anglais) par opposition aux mutations qui sont identifiées dans une tumeur et seulement dans la tumeur (mutations tumorales ou somatiques). Les mutations spécifiques à la tumeur ne seront pas transmises à la descendance contrairement aux mutations germinales.

Aujourd’hui, de nombreux gènes de prédisposition à différents types de cancers sont connus et peuvent être explorés par des méthodes d’analyse moléculaire très préformantes, même si toutes les anomalies ne peuvent être identifiées ou reconnues par les méthodes de routine. Chaque gène concerné peut exposer, en cas d’anomalie, à un risque particulier sur un ou plusieurs organes. Même si toutes les cellules de l’organisme portent la mutation, chaque gène entraine une prédisposition au cancer le plus souvent restreinte à certains organes particuliers pour de raisons physiologiques variées. L’augmentation du risque dépend aussi du gène concerné et peut aller d’une augmentation faible jusqu’à des risques très élevés qui peuvent être présents dès l’enfance.

Suis-je concerné par une consultation oncogénétique ? Est-ce justifié pour moi d’aller consulter un oncogénéticien ?

Dans la plupart des cas, c’est votre médecin qui vous le dira, que ce soit un oncologue, un spécialiste d’organe (gynécologue, gastro-entérologue, ...). Plusieurs possibilités sont à envisager.

  • Vous avez développé une tumeur. Dans ce cas, c’est l’âge jeune de survenue, la survenue de plusieurs tumeurs, l’association de la tumeur avec d’autres signes, des antécédents familiaux multiples qui peuvent faire suspecter la prédisposition héréditaire. C’est chez vous que l’analyse moléculaire sera effectuée en priorité.

  • Vous n’avez pas développé de tumeur. Dans ce cas, ce sont vos antécédents familiaux qui ont fait suspecter la prédisposition héréditaire par la multiplicité des antécédents, des associations particulières de tumeurs dans la famille ou chez le même apparenté qui font suspecter la prédisposition. La personne indemne n’est pas la meilleure personne à explorer dans la famille et ne sera explorée que s’il n’y a pas d’autre solution possible permettant d’explorer une personne qui a développé une tumeur.

  • Vous n’avez pas développé de tumeur mais une anomalie génétique expliquant les cancers qui ont été observés dans votre famille a été identifiée chez un apparenté proche. Dans ce cas, il est utile de faire l’analyse pour prendre les mesures nécessaires si vous étiez porteur (voir plus loin) et il faudra commencer par les parents car il serait inutile de faire l’analyse chez leurs enfants s’ils n’ont pas hérité de l’anomalie génétique.

Quel est l’intérêt pour moi de faire cette exploration ?

Que vous soyez suivi(e) pour une tumeur ou non, des mesures sont à prendre en cas de découverte d’une anomalie génétique conférant une prédisposition au cancer.

Si vous êtes indemne, il faudra prendre des mesures de dépistage à définir selon le gène en cause, éventuellement des mesures chirurgicales de prévention seront évoquées avec vous dans certains cas et à certains âges de la vie.

Si vous êtes pris en charge pour une tumeur, des mesures thérapeutiques spécifiques peuvent être décidées par l’oncologue ou le chirurgien, selon les résultats. Les mesures de surveillance ultérieures seront nécessaires également.

Si l’analyse génétique réalisée a montré que vous n’êtes pas porteur(se) de l’anomalie génétique identifiée chez votre apparenté(e), cela permettrait d’éviter une surveillance lourde. La surveillance serait dans ce cas identique à celle de la population générale, modulée selon les antécédents familiaux.

Comment se déroule une exploration en oncogénétique ?

S’il se confirme qu’une consultation d’oncogénétique est justifiée chez vous, un arbre généalogique détaillé sera établi pour votre famille lors de la première consultation du premier cas de la famille chez l’oncogénéticien. Il servira ensuite pour toute les membres de la famille qui seront amenés à consulter. Il pourra être important de le réactualiser si de nouveaux évènements médicaux survenaient. Cet arbre généalogique comportera tous les antécédents de la famille sur le plan cancérologique, avec les localisations de la tumeur, les âges de survenue, les traitements et les évolutions. Il est important que tous ces éléments soient collectés de façon précise avant la première consultation et analysables par le généticien lors de cette consultation.

Au vu des éléments récoltés, une évaluation du risque d’anomalie génétique est réalisée et expliquée au patient. Selon cette évaluation, un test génétique peut s’avérer utile, ou non, et le type de test est également défini. En effet, les gènes à tester et leurs nombres sont différents selon les pathologies suspectées.

Le prélèvement est réalisé en vue de l’analyse génétique qui portera sur la séquence de l’ADN, à la recherche d’une mutation.

Une seconde consultation sera nécessaire pour la réception et l’explication des résultats avec l’oncogénéticien. En effet, c’est le médecin prescripteur qui doit remettre les résultats de l’analyse génétique.

Lorsqu’il s’agit d’un test pré-symptomatique, consistant à rechercher chez un apparenté indemne l’anomalie génétique identifiée dans la famille, l’analyse génétique doit être faite dans une équipe pluridisciplinaire déclarée à l’Agence de Biomédecine.

Pour en savoir plus : une information plus détaillée sur la génétique des prédispositions au cancer.

Les prédispositions héréditaires au cancer sont dues à des anomalies génétiques siégeant sur des gènes clés que l’on regroupe dans 3 chapitres : 1/Les gènes de la réparation de l’ADN, 2/ceux dont l’effet conduit à un contrôle de la croissance cellulaire (appelés aussi gènes suppresseurs de tumeur) et 3/ceux pouvant activer la croissance cellulaire, appelés oncogènes. Dans les deux premiers cas, c’est la perte de fonction par mutation inactivant une ou les deux copies (paternelle et maternelle) du gène qui conduit à la susceptibilité génétique et au développement de tumeurs, alors que dans le troisième cas, c’est l’activation de l’oncogène qui favorise la survenue d’une tumeur.

La transmission héréditaire de la prédisposition peut donc se faire sous un mode « dominant » c'est- à-dire qu’il suffit qu’une des deux copies du gène (transmis par la mère ou le père) présente une perte de fonction pour que la prédisposition existe chez le sujet porteur. C’est le cas pour de nombreuses prédispositions, comme les prédispositions au cancer du sein (gènes BRCA1 et 2 notamment) ou du colon (syndrome de Lynch par mutation MSH2, MLH1, MSH6, PMS2) par exemple. Dans d’autres cas, ce sont les deux copies du gène qui doivent être porteuses d’une mutation pour que la pathologie soit présente. Il en est ainsi pour la polypose intestinale atténuée par mutation du gène Mutyh.

Depuis les années 1990, de grands progrès ont été faits dans la connaissance de ces gènes et le plus célèbre d’entre eux est le gène BRCA1 qui a été identifié en 1994, suivi du gène BRCA2 en 1995. Ces deux gènes prédisposent au cancer du sein et de l’ovaire. D’autres gènes ont été identifiés depuis pour ces mêmes prédispositions.

Pour les cancers digestifs également, plusieurs gènes de prédisposition ont été identifiés, certains avant l’identification des gènes BRCA. Ils prédisposent au cancer dans le cadre d’une polypose du côlon et du rectum, ou sans polypose associée.

Il existe de nombreux autres gènes dont les anomalies prédisposant préférentiellement à différents types de tumeurs, que ce soit du rein, de la peau, du pancréas, ou d’autres organes.

Certaines prédispositions au cancer s’intègrent dans des maladies (ou syndromes) associant différentes atteintes.

Le terme de prédisposition est utilisé car il s’agit d’une augmentation de la probabilité de développer une tumeur au cours de sa vie. Elle peut être très forte pour certaines mutations et porter sur des tumeurs dans plusieurs organes.

Dans quel cadre peut-on rechercher une anomalie prédisposant au cancer ?

  • A l’occasion de la survenue d’un cancer chez une personne. Cette recherche sera d’autant plus pertinente que certaines caractéristiques orientent vers une forme héréditaire de prédisposition : âge jeune de survenue, type particulier de la tumeur, antécédent familiaux...

  • Chez une personne indemne si elle a des antécédents familiaux évocateurs et si aucune personne atteinte ne peut être explorée (décès, refus, éloignement).

  • Dans certains groupes de population où des anomalies prédisposantes sont récurrentes : mutations de type ashkénaze pour le cancer du sein ou de l’ovaire.

Pourquoi rechercher ces anomalies génétiques ?

  • Si la mutation est découverte chez une personne en cours de traitement d’une tumeur, cela permet de choisir le traitement, médical ou chirurgical, le plus adapté.

  • Cela permet de mettre en place les mesures de surveillance, chez une personne atteinte ou indemne.

  • Cela permet de prévenir les apparentés indemnes qu’un risque de cancer d’origine héréditaire existe. Il y a une obligation à prévenir les membres de sa famille (au 1erdegré et au-delà selon les cas) qu’une anomalie génétique a été identifiée (décret du 20 juin 2013).

Comment les rechercher ?

  • Aujourd’hui les anomalies génétiques sont recherchées sur des groupes (ou panels) de gènes prédisposant aux types de tumeurs dont le ou la patient(e) est atteint(e) (sein/ovaire, côlon, rein,...). Devant la difficulté de rattacher certains syndromes familiaux, des panels très larges sont analysés afin de couvrir tous les gènes possiblement impliqués.

  • Lorsque l’anomalie génétique aura été identifiée chez le premier cas exploré, d’autres analyses ciblées pourront être réalisées chez des apparentés. Dans ce cas, l’analyse ne portera que sur l’anomalie déjà reconnue.

Les résultats sont-ils toujours fiables ?

  • La détermination de la séquence de l’ADN est aujourd’hui extrêmement fiable. Cette détermination implique des technologies chimiques, physiques et informatiques de très haute technicité. Les laboratoires sont soumis à des contrôles de qualité drastiques que ce soit en France ou à l’étranger.

  • S’il y a des erreurs, elles peuvent survenir lors de la prise de sang par inversion des tubes de sang de différents patients. Les procédures sont telles que ce type d’erreur est réellement exceptionnel. Les erreurs peuvent également venir de problèmes de manipulation de tubes au laboratoire, ce qui est là-aussi exceptionnel car presque toutes les manipulations sont robotisées. Néanmoins, il est systématique de réaliser une analyse de contrôle pour tout résultat de génétique. Ceci est réalisé par une deuxième prise de sang lors de la consultation de résultat, ou par deux prélèvements de type différent (sang et salive par exemple) lors de la consultation pour un test ciblé.

L’interprétation des résultats de génétique moléculaire est-elle toujours simple ?

  • Dans certains cas, aucune anomalie n’est identifiée, ce qui laisse toujours un doute sur la possibilité d’avoir ignoré une anomalie responsable par limitation des techniques actuelles ou par défaut d’interprétation. Dans d’autres cas, une anomalie patente du gène est identifiée, entrainant un dysfonctionnement prévisible majeur du gène.

  • Il reste une proportion d’environ 10-20% des cas selon les statistiques des différents laboratoires et selon les gènes, où on ne peut trancher sur le caractère pathogène d’une variation (variant est le terme technique) du gène qui a été identifiée. Typiquement, il s’agit d’un variant rare, qui n’interrompt pas le gène mais qui modifie un maillon de la chaine d’acides aminés codée par le gène par exemple. Ce changement d’acide aminé peut être suffisant pour perturber gravement la fonction du gène mais peut aussi bien ne pas affecter sa fonction et il n’est pas possible, pour le biologiste, de trancher entre ces deux hypothèses. Ces variations de structure sont appelées « variants de signification inconnue » (VSI) et ils constituent la classe 3 des variants. Les variants de classes 5 sont surement pathogènes, de classe 4 probablement pathogènes. Les variants de classe 1 et 2 sont bénins ou probablement bénins, respectivement. Il existe de nombreux programmes informatiques qui permettent d’affiner l’interprétation des variants mais dans certains cas, ces analyses bioinformatique se contredisent et il est impossible de se prononcer. La conduite à tenir devant ce type de résultat est difficile à définir et doit tenir compte de multiples paramètres.