La prédisposition héréditaire au cancer : Oncogénétique Clinique ​ L’Oncogénétique Clinique est la discipline médicale qui prend en charge les prédispositions héréditaires au cancer. Les oncogénéticiens sont généticiens ou parfois spécialistes d’organe formés en oncogénétique. ​ Qu’est-ce qu’une prédisposition héréditaire au cancer ? ​ Cela veut dire que l’on est plus exposé que la moyenne de la population au risque de développer un cancer au cours de sa vie en raison d’une anomalie génétique (synonymes : une mutation, un variant pathogène) siégeant sur un gène de prédisposition. L’anomalie génétique est présente dans toutes les cellules de l’organisme et on parle de mutation constitutionnelle ou, de façon impropre mais commode, germinale (germline en anglais) par opposition aux mutations qui sont identifiées dans une tumeur et seulement dans la tumeur (mutations tumorales ou somatiques). Les mutations spécifiques à la tumeur ne seront pas transmises à la descendance contrairement aux mutations germinales. ​ Aujourd’hui, de nombreux gènes de prédisposition à différents types de cancers sont connus et peuvent être explorés par des méthodes d’analyse moléculaire très préformantes, même si toutes les anomalies ne peuvent être identifiées ou reconnues par les méthodes de routine. Chaque gène concerné peut exposer, en cas d’anomalie, à un risque particulier sur un ou plusieurs organes. Même si toutes les cellules de l’organisme portent la mutation, chaque gène entraine une prédisposition au cancer le plus souvent restreinte à certains organes particuliers pour de raisons physiologiques variées. L’augmentation du risque dépend aussi du gène concerné et peut aller d’une augmentation faible jusqu’à des risques très élevés qui peuvent être présents dès l’enfance. ​ Suis-je concerné par une consultation oncogénétique ? Est-ce justifié pour moi d’aller consulter un oncogénéticien ? ​ Dans la plupart des cas, c’est votre médecin qui vous le dira, que ce soit un oncologue, un spécialiste d’organe (gynécologue, gastro-entérologue, ...). Plusieurs possibilités sont à envisager. ​ • Vous avez développé une tumeur. Dans ce cas, c’est l’âge jeune de survenue, la survenue de plusieurs tumeurs, l’association de la tumeur avec d’autres signes, des antécédents familiaux multiples qui peuvent faire suspecter la prédisposition héréditaire. C’est chez vous que l’analyse moléculaire sera effectuée en priorité. • Vous n’avez pas développé de tumeur. Dans ce cas, ce sont vos antécédents familiaux qui ont fait suspecter la prédisposition héréditaire par la multiplicité des antécédents, des associations particulières de tumeurs dans la famille ou chez le même apparenté qui font suspecter la prédisposition. La personne indemne n’est pas la meilleure personne à explorer dans la famille et ne sera explorée que s’il n’y a pas d’autre solution possible permettant d’explorer une personne qui a développé une tumeur. • Vous n’avez pas développé de tumeur mais une anomalie génétique expliquant les cancers qui ont été observés dans votre famille a été identifiée chez un apparenté proche. Dans ce cas, il est utile de faire l’analyse pour prendre les mesures nécessaires si vous étiez porteur (voir plus loin) et il faudra commencer par les parents car il serait inutile de faire l’analyse chez leurs enfants s’ils n’ont pas hérité de l’anomalie génétique. ​ Quel est l’intérêt pour moi de faire cette exploration ? ​ Que vous soyez suivi(e) pour une tumeur ou non, des mesures sont à prendre en cas de découverte d’une anomalie génétique conférant une prédisposition au cancer. ​ Si vous êtes indemne, il faudra prendre des mesures de dépistage à définir selon le gène en cause, éventuellement des mesures chirurgicales de prévention seront évoquées avec vous dans certains cas et à certains âges de la vie. ​ Si vous êtes pris en charge pour une tumeur, des mesures thérapeutiques spécifiques peuvent être décidées par l’oncologue ou le chirurgien, selon les résultats. Les mesures de surveillance ultérieures seront nécessaires également. ​ Si l’analyse génétique réalisée a montré que vous n’êtes pas porteur(se) de l’anomalie génétique identifiée chez votre apparenté(e), cela permettrait d’éviter une surveillance lourde. La surveillance serait dans ce cas identique à celle de la population générale, modulée selon les antécédents familiaux. ​ Comment se déroule une exploration en oncogénétique ? ​ S’il se confirme qu’une consultation d’oncogénétique est justifiée chez vous, un arbre généalogique détaillé sera établi pour votre famille lors de la première consultation du premier cas de la famille chez l’oncogénéticien. Il servira ensuite pour toute les membres de la famille qui seront amenés à consulter. Il pourra être important de le réactualiser si de nouveaux évènements médicaux survenaient. Cet arbre généalogique comportera tous les antécédents de la famille sur le plan cancérologique, avec les localisations de la tumeur, les âges de survenue, les traitements et les évolutions. Il est important que tous ces éléments soient collectés de façon précise avant la première consultation et analysables par le généticien lors de cette consultation. ​ Au vu des éléments récoltés, une évaluation du risque d’anomalie génétique est réalisée et expliquée au patient. Selon cette évaluation, un test génétique peut s’avérer utile, ou non, et le type de test est également défini. En effet, les gènes à tester et leurs nombres sont différents selon les pathologies suspectées. ​ Le prélèvement est réalisé en vue de l’analyse génétique qui portera sur la séquence de l’ADN, à la recherche d’une mutation. ​ Une seconde consultation sera nécessaire pour la réception et l’explication des résultats avec l’oncogénéticien. En effet, c’est le médecin prescripteur qui doit remettre les résultats de l’analyse génétique. ​ Lorsqu’il s’agit d’un test pré-symptomatique, consistant à rechercher chez un apparenté indemne l’anomalie génétique identifiée dans la famille, l’analyse génétique doit être faite dans une équipe pluridisciplinaire déclarée à l’Agence de Biomédecine. ​ Pour en savoir plus : une information plus détaillée sur la génétique des prédispositions au cancer. ​ Les prédispositions héréditaires au cancer sont dues à des anomalies génétiques siégeant sur des gènes clés que l’on regroupe dans 3 chapitres : 1/Les gènes de la réparation de l’ADN, 2/ceux dont l’effet conduit à un contrôle de la croissance cellulaire (appelés aussi gènes suppresseurs de tumeur) et 3/ceux pouvant activer la croissance cellulaire, appelés oncogènes. Dans les deux premiers cas, c’est la perte de fonction par mutation inactivant une ou les deux copies (paternelle et maternelle) du gène qui conduit à la susceptibilité génétique et au développement de tumeurs, alors que dans le troisième cas, c’est l’activation de l’oncogène qui favorise la survenue d’une tumeur. ​ La transmission héréditaire de la prédisposition peut donc se faire sous un mode « dominant » c'est- à-dire qu’il suffit qu’une des deux copies du gène (transmis par la mère ou le père) présente une perte de fonction pour que la prédisposition existe chez le sujet porteur. C’est le cas pour de nombreuses prédispositions, comme les prédispositions au cancer du sein (gènes BRCA1 et 2 notamment) ou du colon (syndrome de Lynch par mutation MSH2, MLH1, MSH6, PMS2) par exemple. Dans d’autres cas, ce sont les deux copies du gène qui doivent être porteuses d’une mutation pour que la pathologie soit présente. Il en est ainsi pour la polypose intestinale atténuée par mutation du gène Mutyh. ​ Depuis les années 1990, de grands progrès ont été faits dans la connaissance de ces gènes et le plus célèbre d’entre eux est le gène BRCA1 qui a été identifié en 1994, suivi du gène BRCA2 en 1995. Ces deux gènes prédisposent au cancer du sein et de l’ovaire. D’autres gènes ont été identifiés depuis pour ces mêmes prédispositions. ​ Pour les cancers digestifs également, plusieurs gènes de prédisposition ont été identifiés, certains avant l’identification des gènes BRCA. Ils prédisposent au cancer dans le cadre d’une polypose du côlon et du rectum, ou sans polypose associée. Il existe de nombreux autres gènes dont les anomalies prédisposant préférentiellement à différents types de tumeurs, que ce soit du rein, de la peau, du pancréas, ou d’autres organes. ​ Certaines prédispositions au cancer s’intègrent dans des maladies (ou syndromes) associant différentes atteintes. ​ Le terme de prédisposition est utilisé car il s’agit d’une augmentation de la probabilité de développer une tumeur au cours de sa vie. Elle peut être très forte pour certaines mutations et porter sur des tumeurs dans plusieurs organes. ​ Dans quel cadre peut-on rechercher une anomalie prédisposant au cancer ? ​ • A l’occasion de la survenue d’un cancer chez une personne. Cette recherche sera d’autant plus pertinente que certaines caractéristiques orientent vers une forme héréditaire de prédisposition : âge jeune de survenue, type particulier de la tumeur, antécédent familiaux... • Chez une personne indemne si elle a des antécédents familiaux évocateurs et si aucune personne atteinte ne peut être explorée (décès, refus, éloignement). • Dans certains groupes de population où des anomalies prédisposantes sont récurrentes : mutations de type ashkénaze pour le cancer du sein ou de l’ovaire. ​ Pourquoi rechercher ces anomalies génétiques ? ​ Si la mutation est découverte chez une personne en cours de traitement d’une tumeur, cela permet de choisir le traitement, médical ou chirurgical, le plus adapté. Cela permet de mettre en place les mesures de surveillance, chez une personne atteinte ou indemne. Cela permet de prévenir les apparentés indemnes qu’un risque de cancer d’origine héréditaire existe. Il y a une obligation à prévenir les membres de sa famille (au 1erdegré et au-delà selon les cas) qu’une anomalie génétique a été identifiée (décret du 20 juin 2013). ​ Comment les rechercher ? ​ • Aujourd’hui les anomalies génétiques sont recherchées sur des groupes (ou panels) de gènes prédisposant aux types de tumeurs dont le ou la patient(e) est atteint(e) (sein/ovaire, côlon, rein,...). Devant la difficulté de rattacher certains syndromes familiaux, des panels très larges sont analysés afin de couvrir tous les gènes possiblement impliqués. • Lorsque l’anomalie génétique aura été identifiée chez le premier cas exploré, d’autres analyses ciblées pourront être réalisées chez des apparentés. Dans ce cas, l’analyse ne portera que sur l’anomalie déjà reconnue. ​ Les résultats sont-ils toujours fiables ? ​ • La détermination de la séquence de l’ADN est aujourd’hui extrêmement fiable. Cette détermination implique des technologies chimiques, physiques et informatiques de très haute technicité. Les laboratoires sont soumis à des contrôles de qualité drastiques que ce soit en France ou à l’étranger. • S’il y a des erreurs, elles peuvent survenir lors de la prise de sang par inversion des tubes de sang de différents patients. Les procédures sont telles que ce type d’erreur est réellement exceptionnel. Les erreurs peuvent également venir de problèmes de manipulation de tubes au laboratoire, ce qui est là-aussi exceptionnel car presque toutes les manipulations sont robotisées. Néanmoins, il est systématique de réaliser une analyse de contrôle pour tout résultat de génétique. Ceci est réalisé par une deuxième prise de sang lors de la consultation de résultat, ou par deux prélèvements de type différent (sang et salive par exemple) lors de la consultation pour un test ciblé. ​ L’interprétation des résultats de génétique moléculaire est-elle toujours simple ? ​ • Dans certains cas, aucune anomalie n’est identifiée, ce qui laisse toujours un doute sur la possibilité d’avoir ignoré une anomalie responsable par limitation des techniques actuelles ou par défaut d’interprétation. Dans d’autres cas, une anomalie patente du gène est identifiée, entrainant un dysfonctionnement prévisible majeur du gène. • Il reste une proportion d’environ 10-20% des cas selon les statistiques des différents laboratoires et selon les gènes, où on ne peut trancher sur le caractère pathogène d’une variation (variant est le terme technique) du gène qui a été identifiée. Typiquement, il s’agit d’un variant rare, qui n’interrompt pas le gène mais qui modifie un maillon de la chaine d’acides aminés codée par le gène par exemple. Ce changement d’acide aminé peut être suffisant pour perturber gravement la fonction du gène mais peut aussi bien ne pas affecter sa fonction et il n’est pas possible, pour le biologiste, de trancher entre ces deux hypothèses. Ces variations de structure sont appelées « variants de signification inconnue » (VSI) et ils constituent la classe 3 des variants. Les variants de classes 5 sont surement pathogènes, de classe 4 probablement pathogènes. Les variants de classe 1 et 2 sont bénins ou probablement bénins, respectivement. Il existe de nombreux programmes informatiques qui permettent d’affiner l’interprétation des variants mais dans certains cas, ces analyses bioinformatique se contredisent et il est impossible de se prononcer. La conduite à tenir devant ce type de résultat est difficile à définir et doit tenir compte de multiples paramètres.

Résumé pour les patients Quand la suspecte-t-on ? La polypose peut être découverte devant des symptômes digestifs ou la survenue d’une tumeur, ou par l’existence d’une polypose digestive familiale déjà connue. Dans quel contexte génétique cette prédisposition s’inscrit-elle ? Il existe plusieurs formes de polypose digestive qui prédisposent au cancer colorectal qui sont distinguées selon le nombre et le type des polypes mis en évidence dans le côlon. Ce ne sont pas les mêmes gènes qui sont responsables de ces différents formes de polypose. Des polypes et leurs risques de tumeur sont aussi possibles en dehors du côlon, selon le type de polypose. Comment surveiller les personnes porteuses de l’anomalie génétique responsable de la polypose ? Les explorations endoscopiques (coloscopie, fibroscopie oeso-gastro-duodénale) ont une place importante. La chirurgie préventive est parfois nécessaire. D’autres surveillances sur d’autres organes seront parfois nécessaires selon l’origine génétique de la polypose. Pour en savoir plus… La présence de polypes dans l’intestin est mise en évidence chez environ 48 % des sujets adultes entre 55 et 64 ans selon une grande étude épidémiologique. Les polypes sont de plusieurs types, adénomateux (tubuleux, tubulovilleux, villeux) et les polypes festonnés (serrated polyps) que l’on classe en polypes hyperplasiques, polypes festonnés sessiles et adénomes festonnés. Les polypes adénomateux sont responsables de 75% des cancers colo-rectaux. Certains polypes festonnés ont un risque de cancérisation similaire à celui des polypes adénomateux avancés (selon le type, la taille, la dysplasie de haut grade) . Les polyposes gastro-intestinales familiales ont été reconnues de longue date et les premières descriptions datent des années 1880, comme rapporté dans Gardner et al . Plus récemment, ce sont Turcot et Gardner qui ont donné leurs noms à certaines formes de la polypose adénomateuse familiale mais cette terminologie n’est plus utilisée car l’identification des gènes responsables des différentes polyposes héréditaires a simplifié la nomenclature. Ces gènes ont été identifiés depuis les années 1990 jusqu’à la période très récente, grâce notamment au séquençage à très haut débit (NGS). I-Les polyposes liées au gène APC. L’incidence de cette polypose est de l’ordre de 1/15.000 individus. Le gène a été identifié en 1991 par l’équipe de Ray White à Salt Lake City et celle de Bert Vogelstein à Baltimore . Elle regroupe 3 formes différentes de syndromes dont la survenue est corrélée avec la localisation des mutations sur le gène APC, même si cette relation n’est pas toujours stricte : 1. la polypose adénomateuse familiale où l’on observe des centaines à des milliers de polypes adénomateux dans le colon, avec un début en moyenne vers 16 ans, et une probabilité de 95% de présenter des polypes du colon à 35 ans. La cancérisation est inévitable et l’âge moyen du diagnostic de cancer est de 39 ans. Les mutations sont dans la partie centrale du gène. Des manifestations extra-coliques sont associées, telles que des polypes de l’estomac et du duodénum, des ostéomes, des anomalies dentaires, une hypertrophie congénitale de l’épithélium rétinien, des tumeurs des tissus mous, des tumeurs desmoides et des cancers associés. Des corrélations entre la localisation des mutations et la fréquence de survenue de ces manifestations ont été décrites. 2. La polypose atténuée. Le nombre de polypes est moindre (en moyenne de 30), situés plus près de l’origine du colon, avec des âges de développement de cancers plus tardifs. Les mutations sont dans la partie 5’ du gène (au début du gène selon le sens de sa transcription). 3. La polypose proximale de l’estomac. Elle est caractérisée par une polypose au niveau de l’estomac, un risque de cancer de l’estomac et une atteinte colique plus restreinte. Elle est liée à des mutations situées dans une région régulatrice particulière du gène APC. La séquence du gène APC est explorée aujourd’hui par la technique NGS qui permet de détecter les mutations ponctuelles. Il est important de pouvoir détecter des délétions/duplications du gène, partielles ou totales, qui représentent entre 8 et 12 % des mutations. La transmission se fait sous un mode autosomique dominant, c'est-à-dire qu’il suffit qu’une seule copie du gène (paternelle ou maternelle) soit déficiente pour que la maladie se développe. Dans le cas du gène APC, on observe un taux élevé de mutation de novo, qui apparait depuis la gamète jusqu’à un stade embryonnaire de développement variable, ce qui peut expliquer que toutes les cellules de l’individu ne portent pas la mutation (mutation en mosaïque). La mutation a pu apparaitre chez un des parents et elle pourra ne pas être détectable dans l’ADN extrait du sang (car elle est en mosaïque). Ces mutations de novo représentent environ 20% des mutations d’APC . Recommandations de suivi La FAP par mutation APC nécessite un suivi très précoce, dès l’enfance. Des indications chirurgicales d’ablation du côlon (colectomie totale) sont discutées au cas par cas. Les localisations extra-coliques nécessitent des prises en charge spécifiques. II-Les polyposes récessives La polypose par mutation de MUTYH (MuTYH associated polyposis ou MAP). Son incidence est d’environ 1/20.000 individus en Europe. Cette fréquence serait plus élevée en Asie en raison de la fréquence d’une mutation particulière (c.934-2A>G). Elle est due à des mutations du gène MUTYH et a été reconnue plus récemment, en 2002 . C’est une polypose transmise de façon récessive car il faut que les deux copies du gène aient une mutation entraînant une perte de fonction du gène pour que la polypose se développe (contrairement à la PAF par mutation APC). Les mutations touchent le gène MUTYH qui est une protéine dont la fonction est de corriger les erreurs d’appariement entre les bases d’ADN dans la double hélice lorsqu’une base G est oxydée (Adénine/Thymine et Guanine/Cytidine normalement). Cette perte de la voie BER (base excision repair) induit des mutations par transversions G:C vers T:A. On retrouvera donc ce type de mutation préférentiellement dans les tumeurs liées aux pertes de fonction de MUTYH, comme c’est le cas pour la mutation c.34G>T de l’oncogène KRAS . Le nombre de polypes détectés dans l’intestin est inférieur à ce qui est observé dans la polypose APC, entre 10 et quelques centaines de polypes. Le risque cumulé sur la vie de cancer colorectal est de 43 % minimum selon les études. Des polypes duodénaux sont observés dans environ 20% des cas, et de différents types. Des mutations bialléliques du gène MUTYH sont responsables d’environ 0,7% des cancers colo-rectaux globalement et 1-2% chez les sujets de moins de 50 ans présentant cette pathologie. Elles sont responsables d'environ 13% des polyposes. Le diagnostic Cliniquement, il est évoqué devant des polypes adénomateux ou festonnés hyperplasiques au niveau du côlon en fonction de l’âge du patient : entre 5 et 9 avant 40 ans, plus de 10 entre 40 et 60 ans, et plus de 20 après 60 ans. Le diagnostic sera également évoqué devant des cancers colorectaux de sujets jeunes ou devant plusieurs cas de cancers colorectaux dans la famille évoquant une transmission récessive, selon les caractéristiques histologiques de la tumeur et l’état du côlon. Les tumeurs liées à MUTYH présentent dans 2/3 des cas une mutation du gène K-RAS sur le codon 12 (c.34G>T) qui résulte du mécanisme génétique décrit plus haut. Dans la quasi –totalité (96% des cas), les microsatellites sont stables. Un cas a été décrit où les caractéristiques tumorales évoquaient un syndrome de Lynch mais le patient était porteur d’une mutation biallélique germinale de MUTYH et de mutations bialléliques somatiques de MSH2 . Le diagnostic moléculaire est établi par séquençage du gène MUTYH, dans le cadre de panels de gènes conçus pour le diagnostic des polyposes. Il est important de pouvoir identifier des délétions/duplications du gène. Les deux mutations Y169C et G396D représentent près de 90 % des mutations du gène MUTYH dans la population nord-européenne. La mutation c.1227_1228dup est décrite dans la population d’Afrique du nord et du Portugal . Une délétion plus large du gène (exon 4 à 16) est retrouvée de façon récurrente et évoque un effet fondateur provenant de l’Europe du sud. De même, certaines mutations sont trouvées de façon récurrente au Japon et en Inde. Les atteintes viscérales en dehors du colon Les polypes peuvent être localisés au duodénum. Le risque de cancérisation de ces polypes est d’environ 4% en risque cumulé sur la vie. Il existe un risque accru de cancer de l’ovaire et de cancer de vessie qui nécessitent une surveillance adaptée. Pour d’autres localisations comme le sein, l’endomètre, la peau (lésions sébacées), la thyroïde, l’augmentation du risque de cancer est plus modérée et discutée. Le cas particulier du risque de cancer du côlon chez les porteurs hétérozygotes de mutation sur MUTYH est controversé. L’analyse des différentes publications à ce sujet incite à une surveillance plus étroite (coloscopie tous les 5 ans à partir de 40 ans) des sujets porteurs d’une mutation sur une seule copie du gène (et non les deux comme les sujets présentant une polypose). Mesures de Surveillance à mettre en place Une Coloscopie tous les ans à tous les deux ans à partir de 18-20 ans selon la sévérité de l’atteinte. Une fibroscopie oeso-gastroduodénale avec vision latérale est à réaliser tous les 3-5 ans à partir de 25 ans. La chirurgie est limitée aux cas où le nombre de polypes et la non-résécabilité des polypes par voie endoscopique rendent la chirurgie nécessaire. La polypose par mutation biallélique de NTHL1 Le gène NTHL1 fait également partie, comme MUTYH, de la voie BER de réparation de l’ADN (ADN glycosylase bi-fonctionnelle, glycosylase et endonucléase). Une mutation tronquante a été retrouvée dans différentes familles initialement (pGln90*), présente chez moins de 1% de la population et à l’état hétérozygote . La signature moléculaire est différente des polyposes MAP car on trouve des mutations de type C:G vers T:A (transitions). A partir des fréquences des mutations trouvées dans les bases de données, les mutations bialléliques toucheraient environ 1/114.000 individus d’origine européenne. La polypose associée à des mutations sur les deux allèles est modérée (jusqu’à 50 polypes adénomateux). Les polypes sont de type adénomateux ou festonnés ou mixtes. Il s’y associe un spectre large de tumeurs bénignes et malignes (méningiome, vessie, carcinome baso-cellulaire, cancer du sein et de l’endomètre chez la femme). La description de cette forme de polypose étant récente, peu de données sont encore disponibles sur le suivi. Les polyposes adénomateuses par mutations bialléliques des gènes MMR Il s’agit de polyposes récessives où les deux allèles sont atteints. Les patients porteurs de mutations bialléliques des gènes MMR, MLH1, MSH2, MSH6 ou encre PMS2 présentent un syndrome rare de prédisposition au cancer appelé CMMRD. Les patients présentent des tâches café au lait similaires à celles des neuro-fibromatoses de type I. Les tumeurs se développent avant l’âge de 18 ans. Il peut s’agir de Lymphomes à cellules T non-Hodgkinien, de tumeurs colorectales ou de gliome de haut grade. Le nombre de polypes est le plus souvent inférieur à 100. Des adénomes du duodenum et de l’estomac, des carcinomes de la papille duodénale sont également observés. Une surveillance annuelle et très précoce est nécessaire dès l’âge de 4-8 ans pour le colon et 10 ans pour l’intestin grêle. La colectomie est proposée selon sur le nombre de polypes et de le degré de dysplasie des polypes. Récemment, des mutations bialléliques de MSH3, un gène de la voie MMR, ont été décrites chez des patients avec une polypose adénomateuse familiale atténuée. De même, des mutations bialléliques de MLH3 ont été décrites dans des polyposes atténuées dans la population finlandaise . III-Les polyposes associées aux mutations des polymérases de relecture La fidélité de la réplication de l’ADN chez les eucaryotes est due en particulier à des polymérase de relecture (POL alpha, epsilon et delta). L’implication des polymérases POLE et POLD1, codées par ces gènes dans les cancers héréditaires du côlon n’a été reconnue qu’en 2013 . Leur activité de relecture est réalisée par leurs domaines exonucléase. Les variants pathogènes de ces deux polymérases prédisposent à la polypose associée (polymérase proofreading associated-polyposis (PPAP). La transmission de cette forme de polypose est autosomique dominante et la pénétrance (proportion de sujets porteurs de la mutation qui développent la maladie) est forte. Deux variants récurrents ont été identifiés initialement (p.Leu424Val sur POLE et p.ser478Asn sur POLD). En dehors de la polypose et du risque de CCR, le spectre des tumeurs liées à ces gènes s’est élargi au cancer de l’endomètre, de l’ovaire et du cerveau, du pancréas et de l’intestin grêle, au mélanome et à un tableau clinique proche des formes homozygotes de déficience constitutionnelle des gènes MMR (CMMRD) (revue dans ). D’autres syndromes avec anomalies du développement et dysmorphisme ont été décrits en association avec des mutations de ces gènes (mutations bialléliques pour le syndrome de FILS, mutations mono alléliques pour le syndrome de Werner et pour un syndrome de désordre multi-système comportant une lipodystrophie) . POLD1 participe à la voie MMR et les deux systèmes sont liés. De fait, un phénotype dMMR était présent dans les tumeurs dans lesquelles des altérations de POLE et POLD1 ont été trouvées. Ainsi, des anomalies germinales de POLE et POLD1 ont été trouvées de façon concomitante avec des mutations somatiques des gènes MMR, conférant le phénotype dMMR aux tumeurs . Qu’elles soient germinales ou survenues dans la tumeur, les mutations de POLE provoquent dans les tumeurs du colon et de l’endomètre un phénotype (une signature) ultramutateur. Les mutations sont de type transversions ou transitions. Cette signature provoque l’apparition de néoantigènes qui peuvent prédire une bonne réponse à l’immunothérapie et un meilleur pronostic. IV-Les polyposes hamartomateuses digestives Elles regroupent les polyposes qui présentent des polypes hamartomateux, dont la structure tissulaire est désorganisée. • Le syndrome de Peutz-Jeghers est très rare puisque son incidence est de 0,9/100.000 individus. Il est associé à un risque de cancers gastro-intestinaux (côlon, estomac, pancréas) et extra-digestifs (sein en particulier, gynécologiques dont ovaire, poumons et testicules) . Des polypes hamartomateux sont présents dans le côlon (au moins 2 dans l’intestin grêle). Les sujets présentent des pigmentations cutanéomuqueuses qui forment des tâches bleues foncées et qui s’atténuent avec l’âge. Ces différents signes cliniques évoquent le diagnostic de syndrome de Peutz-Jeghers qui sera affirmé par l’identification de mutations qui abolissent la fonction du gène STK11. Il est transmis de façon autosomique dominante mais environ 30% des cas sont dus à des mutations de novo. Ces mutations ne sont retrouvées que dans environ 60% des cas où le syndrome est évoqué cliniquement. • La polypose juvénile est caractérisée par la présence de polypes hamartomateux de type « juvéniles » dans le côlon (au moins 5) . Ces polypes, d’un type particulier, présentent peu de prolifération des cellules musculaires lisses et des glandes épaisses remplies de mucine. On les trouve dans l’ensemble du tube digestif depuis l’estomac jusqu’à rectum. Ils sont bénins mais peuvent se cancériser avec un risque estimé entre 9 et 50 % de cancérisation en risque cumulé sur la vie. Un risque de cancer du pancréas est également présent. Le diagnostic est évoqué devant de multiples polypes juvéniles le long de l’intestin. Ce syndrome est lié dans 20% des cas au gène BMPR1A et dans 20% des cas au gène SMAD4. Dans ce dernier cas, il s’y associe des signes de la maladie de Rendu-Osler, une angiopathie héréditaire (epistaxis, fistules artério-veineuses de différents organes). • Les syndromes tumoraux hamartomateux multiples liés à PTEN (PHTS pour PTEN hamartomatous tumor syndromes) regroupent le syndrome de Cowden (prévalence dans la population est de 1/200.000) et le syndrome de Bannayan-Riley-Ruvalcaba . La présence de polypes est retrouvée dans 90% des cas de Cowden, et les cancers du côlon sont observés dans 9 à 18% des cas. Des polypes hamartomateux sont aussi retrouvés dans l’ensemble du tube digestif. Un risque de cancer du sein, de l’endomètre, de la thyroïde et du rein est aussi rapporté. On observe également des tumeurs cérébrales, une macrocéphalie et des troubles du spectre autistique. Les lésions cutanées bénignes sont très évocatrices du syndrome (trichilemmomes et papillomes de la face et de la bouche), ainsi que des lipomes. Le gène PTEN est responsable de ces syndromes par des mutations pertes de fonction. La transmission est autosomique dominante. La perte de fonction de PTEN active la croissance, la migration et la prolifération cellulaire car la voie PI3K/akt/mTOR se trouve activée par la perte du frein de PTEN. Des agents ciblant cette voie (dont la rapamycine) constituent des traitements spécifiques. La surveillance de ces patients est pluridisciplinaire. V- Les autres formes de polyposes Les patients atteints de polypose mixte héréditaire présentent des polypes des différents types (adénomateux, hyperplasiques et juvéniles) ainsi que des polypes associant ces différentes caractéristiques. Une surexpression du gène GREM1 par duplication en amont du gène GREM1 a été détectée. La surexpression de GREM1 inhibe l’expression des BMPs qui ont pour rôle de favoriser la différenciation des cellules progénitrices de l’épithélium intestinale et se faisant d’inhiber leur prolifération. Les méthodes diagnostiques utilisées aujourd’hui peuvent en pas détecter cette duplication. Le gène RNF43 a également été impliqué dans la polypose festonnée. Les mutations seraient extrêmement rares. VIII-Autres gènes responsables cancers colo-rectaux. Les gènes TP53, CHEK2, ATM, BRIP1, PALB2 ont été décrits dans les CCR. De même CDKN2A l’a été dans les cancers du pancréas, les mélanomes et les CCR mais ces cas sont très rares et l’imputabilité de la mutation CDKN2A discutable. Références bibliographiques 1. Øines M, Helsingen LM, Bretthauer M, Emilsson L. Epidemiology and risk factors of colorectal polyps. Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 2017; 31: 419–424. 2. Gardner EJ, Burt RW, Freston JW. Gastrointestinal Polyposis: Syndromes and Genetic Mechanisms. West. J. Med. 1980; 132: 488–499. 3. Nishisho I, Nakamura Y, Miyoshi Y, Miki Y, Ando H, Horii A, Koyama K, Utsunomiya J, Baba S, Hedge P. Mutations of chromosome 5q21 genes in FAP and colorectal cancer patients. Science 1991; 253: 665–669. 4. Groden J, Thliveris A, Samowitz W, Carlson M, Gelbert L, Albertsen H, Joslyn G, Stevens J, Spirio L, Robertson M. Identification and characterization of the familial adenomatous polyposis coli gene. Cell 1991; 66: 589–600. 5. 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Prédisposition Héréditaire aux cancers colo-rectaux sans polypose associée : le syndrome de Lynch. Résumé pour les patients Le syndrome de Lynch est une prédisposition héréditaire au cancer du côlon et de l’utérus principalement, transmise par une anomalie génétique présente sur l’un des 4 gènes majeurs d’une voie de réparation de l’ADN appelée voie MMR (pour réparation des mésappariements de l’ADN). Ces 4 gènes sont appelés MSH2, MLH1, MSH6 et PMS2. Selon une étude danoise, le syndrome de Lynch explique environ 3 % de tous les cancers colorectaux et il environ 1 personne sur 500 serait porteuse de syndrome (peut-être plus en France). Cette prédisposition ne s’accompagne pas de la présence d’un grand nombre de polypes dans le côlon mais elle entraîne, en particulier, la cancérisation plus rapide d’un polype dit adénomateux dans le côlon. On sait aujourd’hui que ce n’est pas la seule voie de développement d’un cancer du côlon chez les sujets porteurs. Cette prédisposition héréditaire nécessite une surveillance particulière du colon, de l’estomac et d’autres organes selon les âges. Chez la femme, un risque particulier existe au niveau de l’utérus et des ovaires. Les risques de survenue de tumeurs associés aux anomalies des différents gènes sont différents. Pour en savoir plus… Historique et génétique moléculaire La première observation d’une famille avec de multiples cas de cancers du côlon et de l’endomètre a été faite en 1895 par un médecin américain, le Dr Alfred Warthin, sur la famille de sa couturière, appelée la famille G . L’ancêtre commun est un citoyen allemand qui a émigré aux États-Unis en 1796 et qui lui-même a été atteint d’un cancer. Plus tard, c’est le Dr Henry Lynch qui a repris l’étude de familles (familles N et M) présentant des syndromes de Lynch et qui a fait une description clinique précise de cette prédisposition et qui lui a donné son nom en 1971 . Depuis, de très nombreux cas de syndromes de Lynch ont été reconnus dans le monde. Plus de 900 membres de la famille G ont été recensés et inclus dans une étude qui s’est poursuivie jusqu’au début de années 2000 et dont la mutation causale a été identifiée . Les gènes responsables du syndrome de Lynch, MSH2, MLH1, PMS2 et MSH6 ont été identifiés progressivement entre 1993 et 1997 . En parallèle, la caractéristique génétique des tumeurs du syndrome de Lynch, l’instabilité génomique qui se traduit par l’instabilité de courtes séquences répétées (les microsatellites) a été identifiée  . Les anomalies à l’origine du syndrome de Lynch touchent les gènes qui contrôlent la réparation des erreurs survenant lors de la réplication de l’ADN. On appelle ces gènes MMR pour Mismatch Repair, c’est à dire les gènes de la réparation des mésappariements des bases de l’ADN. Les bases sont appariées au sein de la double hélice décrite par Watson et Crick selon la règle adénine/thymine et guanine/cytidine. C’est cet appariement qui permet la copie (réplication) de l’ADN lors de la division cellulaire notamment. La voie MMR corrige également les insertions/délétions d’une unité élémentaire sur une séquence répétée de type CACACA ou AAAAA par exemple. Selon la base InSiGHT, les deux gènes majeurs sont MSH2 et MLH1, qui sont impliqués dans 33 % et 42 % des mutations rapportées, respectivement. MSH6 et PMS2 sont les deux gènes mineurs et sont impliqués dans le reste des cas, 18 et 7,5 % respectivement . De rares mutations ont été décrites sur d’autres gènes MMR, en particulier sur les gènes MSH3 (associées à une polypose récessive) , ainsi que sur MLH3 . Les mutations responsables du syndrome de Lynch sont présentes à l’état hétérozygote (mutation sur une des deux copies du gène) et sont transmises de façon autosomique dominante (une seule copie atteinte suffit pour avoir la prédisposition, transmission indépendante du sexe). Les anomalies peuvent être des mutations ponctuelles ou des variants structuraux réalisant des réarrangements complexes d’un des gènes MMR (délétions ou insertions de plus ou moins grandes tailles). Certaines rares mutations épigénétiques ou épimutations transmises ont été décrites mais elles sont en réalité dues à des mutations sur la séquence du gène qui modifient la méthylation du promoteur . La délétion de la partie 3’ du gène EPCAM, adjacent à MSH2 entraine une méthylation anormale du promoteur de MSH2 et équivaut à une perte de fonction de ce gène . Des mutations sur les deux allèles des gènes MMR provoquent un syndrome appelé CMMR-D, pour déficience constitutionnelle MMR, qui associe chez l’enfant des cancers hématologiques, colorectaux, des voies urinaires, du cerveau (glioblastomes) et une neurofibromatose avec des taches cutanées café au lait . Les voies de la cancérogénèse au niveau du côlon dans le syndrome de Lynch et leurs implications en termes de surveillance et de risque La voie classique de la carcinogénèse plus rapide d’un adénome (2 à 3 ans au lieu de 10) au cours d’un syndrome de Lynch, sans que la mutation MMR ne favorise l’initiation de polypes adénomateux plus nombreux a été d’abord couramment admise. Cependant, il fallait expliquer pourquoi la surveillance coloscopique chez les porteurs de Lynch diminuait la mortalité par cancer mais sans diminuer le nombre de cancers. En effet, on observe environ 11% de cancers sous surveillance à 10 ans pour MLH1 et MSH2. Il a été montré en particulier que les patients Lynch ont un nombre très important de cryptes de phénotype déficient pour la voie MMR (dMMR) dans le colon/rectum, de l’ordre de 1/cm2 soit 10.000 par patients, sans dysplasie . Cette découverte a été suivie par la mise en évidence de cancers plats intra-muqueux dont la voie Wnt étaient activés non pas par une mutation d’APC (comme dans les polypes adénomateux proficient pour la voie MMR, pMMR) mais par une mutation de la beta-caténine, l’agoniste final de cette voie . Ainsi 3 voies sont aujourd’hui proposées pour expliquer la cancérogénèse au cours du Lynch: Une voie passant par un adénome sporadique primitivement muté APC et qui devient secondairement dMMR et qui se cancérise (voie plus fréquente pour MSH6 et PMS2 rendant plus efficace la surveillance coloscopique). Une deuxième voie partant d’une crypte dMMR qui secondairement est muté APC et qui résulte en un adénome dMMR. Une troisième voie qui passe par la mutation caténine (CTNNB1) directe de la crypte dMMR et qui représente la moitié des cancers au cours du Lynch . Présentation clinique Le syndrome de Lynch est une prédisposition héréditaire au cancer colorectal et à des cancers sur d’autres organes, transmise de façon autosomique dominante. Les tumeurs colorectales ont des caractéristiques particulières, instabilité élevée des microsatellites (MSI-H) et perte d’expression de gènes MMR dans la tumeur. Lorsqu’aucune anomalie génétique germinale n’est identifiée, on qualifie ces formes de Lynch-like et les causes de l’absence de mutation identifiée sont multiples. Le terme de prédisposition familiale au cancer colorectal sans polypose associée est HNPCC (pour Hereditary Non-Polyposis Colorectal Cancer) et n’est plus utilisé pour qualifier le syndrome de Lynch. On soupçonne un syndrome de Lynch lorsqu'on diagnostique un cancer colorectal chez une personne plus jeune que l’âge habituel (avant 50 ans) de survenue des cancers colorectaux ou lorsque certains de ses proches ont été atteints d'un cancer colorectal ou d’une autre tumeur du même syndrome, surtout si c’est à un âge jeune. Des critères faisant appel aux antécédentes familiaux ont été établis pour retenir le diagnostic possible de syndrome de Lynch, les critères d’Amsterdam, qui ont été suivis par les critères de Bethesda plus élargis . Ces critères ont aujourd’hui perdu de leur intérêt du fait de la facilité du diagnostic moléculaire. Aujourd’hui, il est admis qu’il est nécessaire de faire des examens systématiques des cancers colorectaux au niveau tumoral pour dépister les caractéristiques d’un syndrome de Lynch et en faire le diagnostic. Des cancers d’autres localisations en dehors du colon sont observées au cours du syndrome de Lynch, en particulier avec les gènes MSH2, MLH1 et MSH6 (endomètre surtout et ovaire, intestin grêle, estomac, voies urinaires, tractus hépato-biliaire et pancréas). Les variantes du syndrome de Lynch sont les syndromes de Muir-Torre (dû à MSH2) caractérisé par des adénomes sébacés et des tumeurs de la peau (comme des kératoacanthomes) et le syndrome de Turcot qui inclut le glioblastome (différent du syndrome de Turcot associé à la polypose adénomateuse). Les risques de cancer pour les personnes atteintes du syndrome de Lynch sont décrits ci-dessous . Le risque pour un homme de développer un cancer à 70 ans est de 70 à 75% en risque cumulé sur la vie pour MLH1 et MSH2, de 42% pour MSH6 et de 34 % pour PMS2. Pour ces mêmes gènes le risque de cancer colorectal est de 57, 51, 18 et 10 % respectivement. Pour l’ensemble des cancers de l’estomac, des voies biliaires, de la vésicule et du pancréas, il est de 22, 20, 8 et 4 % pour ces 4 gènes. Pour les uretères et le rein, il est de 5, 18, 2, 4 %.  Pour la prostate, il est de 14, 24, 9 et 5%, respectivement. Pour le cerveau, il est de 0,7 %, 8 %, 2% et pour PMS2 de <1%. Le risque pour une femme porteuse du syndrome de Lynch de développer un cancer au cours de la vie est pour MLH1, MSH2, MSH6 et PMS2 de 81, 84, 62 et 34 %, pour le cancer colorectal il est de 48, 47, 20 et 10 %, respectivement. Pour les cancers de l’estomac, des voies biliaires et du pancréas, le risque est respectivement de 11, 13, 4 et 4 %. Pour le cancer de l’endomètre, le risque est de 37, 49, 41 et 3 %, respectivement. Pour le cancer de l’ovaire, ces risques sont de 11, 17, 11 et 3% respectivement. Le risque de cancer peut être calculé pour un porteur de syndrome de Lynch à chaque âge et pour chaque type de mutation en consultant le site WWW. PLSD.EU. Le diagnostic du syndrome de Lynch Ce diagnostic peut démarrer de l’analyse d’une tumeur colorectale par exemple. Les caractéristiques histologiques, néanmoins peu spécifiques, sont la présence d’un infiltrat lymphocytaire, d’agrégats lymphoïdes péritumoraux de type Crohn, d’une faible différenciation, avec des aspects mucineux ou en chevalière ou médullaire. L’analyse moléculaire des tumeurs recherche une perte d’activité des deux copies du gène dans la tumeur, la première perte de fonction est portée au niveau germinal et la seconde est survenue au cours de la tumorigénèse. Cette perte de fonction entraîne une perte d’expression en immunohistochimie (IHC) du gène muté en germinal et une instabilité des courtes séquences répétées de type microsatellite (MSI). Cela constitue pour la tumeur un phénotype dMMR au lieu d’être pMMR, ce dernier phénotype étant observé dans la grande majorité des tumeurs sporadiques. L’analyse en immunohistochimie des tumeurs est d’un apport majeur pour le diagnostic du Lynch avec une sensibilité de 73 à 100% et une spécificité de 78-98%. En effet, dans les tumeurs secondaires à ce syndrome on ne détecte plus le produit du gène muté dans la tumeur d’un patient porteur d’une mutation sur ce gène. Chez un patient ayant une mutation germinale du gène MSH2 ou MLH1, les deux gènes majeurs, la tumeur n’aura pas de produit de MSH2 ou MLH1 détectable par la technique d’immunohistochimie dans la tumeur au niveau des noyaux cellulaires, et leurs partenaires (MSH6 et PMS2, respectivement) seront également « éteints » dans la tumeur. Pour MSH6 et PMS2, les deux gènes mineurs, l’extinction sera restreinte au gène muté en cas de mutation de l’un de ces deux gènes. Cette information est précieuse et sera corroborée par le diagnostic moléculaire génétique dans l’ADN du patient. Les contrôles qualité sont importants et c’est le marquage nucléaire de ces protéines qui doit être pris en compte. Environ, 3-10% des tumeurs dMMR ne présentent pas de perte d’expression en IHC du fait de mutations germinales faux-sens entrainant des pertes de fonction sans perte de leur reconnaissance par les anticorps. Un cas particulier est la mutation faux-sens de MSH6 sur le site de liaison à MSH2, ce qui entraine une déstabilisation de MSH2 et une conservation de l’immuno-réactivité de MSH6. L’IHC est beaucoup plus sensible que la MSI pour les tumeurs de l’endomètre et doit donc lui être préférée. Pour les tumeurs colorectales avec perte de MLH1, la recherche de la mutation BRAF V600E est intéressante, car si elle est positive (dans 60% des cas), elle permet d’écarter un Lynch et de privilégier l’existence d’une hyperméthylation acquise du promoteur de MLH1. Une deuxième caractéristique, tout aussi importante, est la présence d’une instabilité génomique appelée « instabilité des microsatellites » du nom des marqueurs moléculaires utilisés pour caractériser les tumeurs. Ces marqueurs sont de courtes séquences répétées en tandem et disséminées dans tout le génome. Les répétitions sont particulièrement sensibles aux erreurs de mésappariements qui ne seront pas réparées en cas de déficit de la voie MMR. Si 2 ou plus microsatellites sont instables, la tumeur est MSI-H. Entre 1 et 2 instables, la tumeur est MSI-L. Si aucun microsatellite sur 5 testés n’est instable, on parle de tumeurs stables MSS. Ce test MSI est moins sensible, pour les tumeurs situées en dehors du côlon (endomètre, intestin grêle, ou cancers de l’estomac), dans les tumeurs liées à MSH6 et PMS2 et dans les polypes adénomateux. Certaines tumeurs colorectales peuvent présenter une MSI par mutation somatique d’un gène MMR acquise au cours d’une polypose par mutation MUTYH ou au cours de la polypose par mutation sur la polymérase de relecture POL E ou POL D. Environ 15 % des tumeurs du côlon ont les caractéristiques typiques de celles observées au cours du syndrome de Lynch (dMMR) avec une perte d’expression de MLH1 et une instabilité élevée (MSI-H) dans la tumeur suggérant une mutation germinale sur ce gène. En réalité, c’est une hyperméthylation biallélique du promoteur de MLH1 acquise par des cellules du côlon qui en est responsable et qui s’observe avec une fréquence d’autant plus grande que le sujet est plus âgé. Chez les sujets de 70 ans ou plus, moins de 25% des tumeurs de ce type sont liées à un syndrome de Lynch. Il peut s’agir également d’une hyperméthylation sur un allèle et d’une mutation acquise sur l’autre allèle. Dans ces tumeurs MSI-H, non liées à des mutations constitutionnelles des gènes MMR, on trouve dans environ 60% des cas une mutation sur l’oncogène BRAF (mutation V600E) . En cas de négativité, la recherche directe de l’hyperméthylation du promoteur de MLH1 permettra de trancher. Les tumeurs rectales sporadiques avec phénotype dMMR sont très rares et doivent faire rechercher un Lynch de façon approfondie. Le statut MSI des tumeurs rectales peut être modifié par la radiochimiothérapie . Des pertes artéfactuelles de MSH6 peuvent également se voir dans les tumeurs rectales après traitement néoadjuvant. Des pertes de MSH6 peuvent aussi être secondaires à des mutations somatiques. La détermination d’un grand volume de séquences sur la tumeur par NGS remplacera, dans un avenir proche, les techniques moléculaires actuelles en montrant les altérations de séquences de nombreux gènes (oncogènes, suppresseurs de tumeurs), les séquences des microsatellites, et la charge mutationnelle tumorale. En une seule analyse, toutes les informations nécessaires seront réunies, depuis une première approche sur une éventuelle prédisposition héréditaire jusqu’au choix thérapeutique. Le diagnostic des mutations germinales des gènes MMR est réalisé par exploration moléculaire (séquençage) des gènes MMR à partir d’un échantillon de sang ou de salive. Tous les gènes MMR sont explorés en même temps au sein de panels de gènes. Prise en charge et surveillance Les personnes touchées par ce syndrome doivent bénéficier d’une surveillance et d’un suivi spécifique et régulier. En effet, plusieurs études ont démontré que les coloscopies régulières de sujets porteurs de mutations sur les gènes du syndrome de Lynch en réduisant de plus de 60% l’incidence du cancer colorectal et une réduction de 65% de la mortalité globale du syndrome et une augmentation de 7 ans de l’espérance de vie selon des statistiques déjà anciennes et qui doivent être encore plus favorables aujourd’hui. Le suivi du risque colorectal est recommandé dès l’âge de 18-20 ans et consiste en une surveillance par endoscopie colorectale complète avec chromo-endoscopie (injection d’un colorant indigo carmin dans l’intestin) au minimum tous les 2 ans. Par ailleurs, les femmes atteintes du syndrome de Lynch présentent aussi un risque élevé de développer un cancer de l’endomètre. Une surveillance de l’endomètre par échographie endovaginale tous les ans et un prélèvement par aspiration de l’intérieur de l’utérus (pipelle de Cormier) à partir de 30 ans est recommandée chez les femmes porteuses d’un Lynch. Une surveillance mammaire est également conseillée à partir de 40 ans. De plus des dosages de ferritinémie et NFS sont réalisés tous les ans et une cytologie urinaire pour dépister les cancers des voies urinaires excrétrices. Traitement des tumeurs du syndrome de Lynch Les tumeurs du spectre du syndrome de Lynch ayant une perte d’expression de gènes MMR et une instabilité des microsatellites constituent une cible de choix pour le traitement par immunothérapie. L’immunothérapie repose sur des médicaments qui inhibent les mécanismes utilisés par la tumeur pour échapper au système immunitaire de l’hôte. Ces mécanismes sont des freins qui empêchent les lymphoctyes T cytotoxiques CD8+ d’attaquer nos propres tissus (PD-1, PD-L1, CTLA-4). La tumeur les utilise pour freiner la réaction immunitaire de l’hôte. Les médicaments inhibent ces molécules. Ces médicaments sont d’autant plus efficaces que la tumeur est porteuse de mutations qui vont constituer de nouveaux antigènes qui seront reconnus par les lymhocytes T CD8+. Références bibliographiques 1. Lynch HT, Snyder CL, Shaw TG, Heinen CD, Hitchins MP. Milestones of Lynch syndrome: 1895-2015. Nat. Rev. Cancer 2015; 15: 181–194. 2. 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Résumé pour les patients Quand la suspecte-t-on ? On suspecte une telle prédisposition quand de multiples cas sont observés dans la famille ou devant l’âge jeune de survenue, devant la survenue d’un type particulier de cancer de l’estomac, d’autant plus qu’il existe d’autres antécédents dans la famille ou un âge jeune de survenue, ou encore après le diagnostic d’un syndrome génétique qui le favorise. Dans quel contexte génétique cette prédisposition s’inscrit-elle ? La prédisposition héréditaire au cancer de l’estomac est de différents types selon les gènes en cause. Les cancers diffus de l’estomac (dits à cellules indépendantes) sont liés au gène CDH1 et ils sont associés à un risque de cancer du sein. Les autres prédispositions s’inscrivent dans des syndromes génétiques associant des tumeurs à d’autres localisations. Comment surveiller les personnes indemnes porteuses de l’anomalie génétique favorisant la survenue de ces tumeurs ? Dans la mesure où le dépistage est peu efficace par fibroscopie gastrique pour la prédisposition au cancer diffus de l’estomac, on conseille actuellement l’ablation de l’estomac dans la plupart des cas chez les personnes indemnes porteuses de l’anomalie sur le gène CDH1. D’autres prédispositions sont observées dans le cadre d’autres maladies provoquant des prédispositions à d’autres cancers. Citons ici les polyposes fundiques et les polyposes hamartomateuses. Elles nécessitent des prises en charge spécifiques. Pour en savoir plus… La plupart des cancers de l’estomac sont des formes sporadiques (plus de 80%). Une agrégation familiale est retrouvée dans 10 à 20% des cas et parmi celles-ci, seulement 3% reçoivent une explication génétique par l’identification d’une mutation sur un gène de prédisposition. Il y a plusieurs types histologiques de tumeurs de l’estomac et chaque type répond une prédisposition particulière. On distingue ainsi 4 types de prédisposition 1/ les cancers diffus de l’estomac, 2/ Les formes familiales de cancer de l’estomac de type intestinal, 3/ Les cancers de l’estomac avec polypose gastrique, 4/ les autres formes s’intégrant dans des syndromes de prédisposition . 1-Le cancer gastrique diffus héréditaire (CGDH). Les mutations du gène CDH1 identifiées primitivement dans la population Mahori ont permis de définir le syndrome CGDH et d’explorer le gène dans de nombreuses autres familles. Le gène CDH1 code pour la E-cadhérine, une protéine transmembranaire qui joue un rôle majeur dans l’adhésion intercellulaire, notamment au niveau des jonctions « adherens ». Les mutations sont des pertes de fonction et la maladie est de transmission autosomique dominante, car une seule copie du gène atteinte suffit pour développer la prédisposition. L’autre copie du gène est inactivée au cours de la vie par différents mécanismes génétiques, et cette seconde inactivation constitue le point de départ pour le développement du cancer. Les cellules ont alors une perte complète de la fonction de la E-cadhérine qui entraine une perte de l’inhibition de contact et une transition épithélio-mésenchymateuse . Différents critères ont été retenus pour effectuer un test génétique chez un patient atteint de Cancer gastrique diffus. Les antécédents familiaux identiques, l’âge jeune de survenue, l’existence d’antécédents personnels ou familiaux de cancers du sein de type lobulaire invasif, la survenue de fentes palatines associées aux antécédents précédents sont des éléments incitant à pratiquer une recherche de mutation. L’histologie des CGD ou cancer à cellules indépendantes, est typique avec un aspect d’invasion de la muqueuse gastrique par les cellules en « bague à chatons» soit in situ et contenue par la membrane basale, soit avec une diffusion pagetoide de ces cellules entre les cellules épithéliales normales et la membrane basale. L’immunohistochimie montre également une anomalie de marquage de la E-cadherine dans les tissus tumoraux. Des lésions indolentes précèdent les lésions invasives mais on ne sait pas sur quelle durée. Il semble nécessaire que d’autres évènements génétiques surviennent, au delà de la perte de fonction des deux copies du gène, pour que la tumeur prenne le caractère agressif. Les formes héréditaires ne sont pas distinguables des formes sporadiques par leur aspect histologique, même si le caractère agressif, un indice mitotique élevé et une expression aberrante de p53 peuvent l’évoquer . Une mutation germinale consistant en une perte de fonction de CDH1 sera mise en évidence avec une probabilité d’autant plus grande que les critères vus plus hauts seront remplis. En l’absence de mutation de CDH1, un autre gène est testé, le gène CTNNA1, qui code pour la alpha-E-catenin, qui est aussi impliquée dans l’adhésion cellulaire et qui est un partenaire de la E-cadherine par l’intermédiaire du complexe qu’elle forme avec la beta-catenine. Son implication est beaucoup plus rare mais le tableau clinique et l’histologie sont les mêmes. Des mutations sur d’autres gènes ont été décrites de façon beaucoup plus rare, en particulier les gènes BRCA2, PRSS1, ATM, PALB2, SDHB, STK11 et MSR1 . 2/ Le cancer gastrique familial de type intestinal. Pour retenir ce diagnostic, on admet qu’il faut 2 cas chez des apparentés du premier ou deuxième degré, dont au moins un cas survenu avant 50 ans. Au-delà de 2, le critère d’âge n’est plus nécessaire. Les tumeurs sont de type intestinal sans polypose associée. Aucun élément histologique ne différencie ces formes des formes sporadiques. Aucun gène n’a été démontré de façon robuste à l’origine de ces formes familiales. Comme on ne peut éliminer un rôle de l’environnement partagé à l’origine de ces cancers, l’éradication de la bactérie helicobacter Pylori reste le meilleur moyen de prévenir la survenue de cancers gastriques chez les apparentés indemnes. 3/ Les polyposes gastriques La plupart des polypes gastriques sont sporadiques et sont reliés à l’infection par H. Pylori. Les formes héréditaires sont classées dans deux groupes principaux, la polypose de la glande fundique et la polypose gastrique hamartomateuse. -La polypose fundique peut être intégrée dans le syndrome « d’adénocarcinome gastrique et de polypose proximale de l’estomac ». Elle s’associe à un risque augmenté de carcinome gastrique de type intestinal ou mixte. L’antre gastrique, le pylore et l’intestin sont indemnes de polypes. Cette polypose très rare est due à des mutations localisées sur le promoteur 1B du gène APC responsable des polyposes adénomateuses familiales (FAP). -La polypose fundique peut aussi accompagner la FAP de forme classique ou atténuée cependant le risque de cancer gastrique est faible. La surveillance de l’estomac est effectuée chez ces patients surtout pour surveiller les adénomes du duodénum et de l’ampoule hépato-pancréatique. -Environ 10-30% des patients présentant une polypose atténuée par mutation biallélique de MUTYH présentent également une polypose et des adénomes fundiques. Une surveillance est également nécessaire chez ces patients pour surveiller les polypes duodénaux. -La polypose gastrique hamartomateuse survient dans trois contextes principaux. A/Le syndrome de Peutz-jeghers dû à des mutations sur le gène STK11 et qui s’associe à des risques de cancer sur d’autres organes (pancréas, sein,..). Le risque cumulé de cancer est de 30% environ, débutant dans l’adolescence. B/ La polypose juvénile est un syndrome qui associe des polypes de type hamartomateux dans le colon et le rectum, l’intestin grêle et l’estomac. Des mutations sur deux gènes expliquent ce syndrome, le gène BMPR1A et le gène SMAD4. La transmission est autosomique dominante. Les critères de la maladie sont la présence d’au moins 5 polypes juvéniles dans le colon, ou sans critère de nombre dans le reste du tube digestif, ou encore avec des antécédents familiaux de polypes juvéniles. Les polypes juvéniles varient en taille de 2 à 10 cm et sont chargés de mucus. Leur taille peut provoquer des complications locales. Ils peuvent se cancériser avec un risque cumulé sur la vie de 50%, plus élevé chez les porteurs de mutation SMAD4. Il y a une grande variabilité de l’expressivité de ces mutations à l’intérieur d’une même famille, le nombre de polypes étant éminemment variable d’un sujet à l’autre et l’âge de survenue des polypes variant également. Des malformations cardiaques ou de l’aorte peuvent se voir dans 15% des cas environ. Les patients porteurs de mutation SMAD4 présentent également les symptômes de la maladie de Rendu-Osler également appelée télangiectasie hémorragique héréditaire (HHT en anglais). Une surveillance étroite est nécessaire chez le patient atteint ainsi que chez le apparentés chez qui la mutation de SMAD4 ou de BMPR1A aura été mise en évidence. Cependant, des mutations ne sont identifiées que chez 50% des patients, ce qui ne permettra pas d’identifier les patients à risque et ceux non à risque. La surveillance se fait par endoscopie gastrique et par coloscopie pour l’ablation progressive et complète des polypes. Des endoscopies annuelles sont réalisées jusqu’à disparition des polypes puis tous les 3 ans lorsque plus aucun polype n’est détecté. Dans certains cas, la gastrectomie ou la colectomie peut être nécessaire s’il n’est pas possible d’enlever les polypes ou si une dysplasie est présente. Elle peut aussi s’avérer nécessaire devant des complications locales, hémorragies, production de mucus produisant une perte de protéine, ou une intussusception ou des symptômes digestifs non contrôlés. C/Le troisième cadre est celui du syndrome de tumeur hamartomateuse lié aux mutations du gène PTEN. Ce syndrome comprend une variété de formes cliniques différentes, dont la principale est le syndrome de Cowden mais inclut également le syndrome de Bannayan-Riley-Ruvalcaba (dont il constitue la forme pédiatrique), le syndrome de Lhermitte-Duclos avec gangliocytome dysplasique du cervelet, et le très rare syndrome croissance excessive tissulaire (macrodactylie, hémihypertrophie). Le syndrome (ou maladie) de Cowden inclut des signes cutanés particuliers (les papules faciales réalisant des tricholemmes mucocutanés et les papillomes), des lésions de la thyroïde à type de goitre multinodulaire ou dystrophique, une polypose intestinale, une maladie fibrokystique du sein avec risque de cancer, une macrocéphalie, des lipomes et des anomalies génito-urinaires. Les polypes gastriques sont pratiquement toujours présents au cours de ce syndrome et sont habituellement nombreux et de petite taille, mimant les formes sporadiques hyperplasiques sans dysplasie. 4-Autres prédispositions D’autres syndromes de prédisposition héréditaire ont également un risque accru de cancer de l’estomac. Au cours du syndrome de Lynch (HNPCC), le risque de cancer de l’estomac est accru pour atteindre un risque cumulé sur la vie de 2-6% à 70 ans. Une surveillance régulière par fibroscopie est recommandée en France (en pratique tous les 4 ans), associée à une éradication de H. Pylori dès la première fibroscopie gastrique. Le syndrome de Li-Fraumeni, qui comporte une prédisposition forte à différents types de cancer est associé à un risque cumulé de 5% au cours de la vie. Bibliographie 1. van der Post RS, Carneiro F. Emerging Concepts in Gastric Neoplasia: Heritable Gastric Cancers and Polyposis Disorders. Surg Pathol Clin 2017; 10: 931–945. 2. Peng Z, Wang C-X, Fang E-H, Wang G-B, Tong Q. Role of epithelial-mesenchymal transition in gastric cancer initiation and progression. World J. Gastroenterol. 2014; 20: 5403–5410. 3. Hansford S, Kaurah P, Li-Chang H, Woo M, Senz J, Pinheiro H, Schrader KA, Schaeffer DF, Shumansky K, Zogopoulos G, Santos TA, Claro I, Carvalho J, Nielsen C, Padilla S, Lum A, Talhouk A, Baker-Lange K, Richardson S, Lewis I, Lindor NM, Pennell E, MacMillan A, Fernandez B, Keller G, Lynch H, Shah SP, Guilford P, Gallinger S, Corso G, et al. Hereditary Diffuse Gastric Cancer Syndrome: CDH1 Mutations and Beyond. JAMA Oncol 2015; 1: 23–32.

Résumé pour les patients Quand la suspecte-t-on ? On suspecte une telle prédisposition quand de multiples cas sont observés dans la famille ou devant l’âge jeune de survenue. Dans quel contexte génétique cette prédisposition s’inscrit-elle ? La prédisposition héréditaire au cancer de la prostate est liée à plusieurs gènes, dont 3 sont les plus importants. Le gène majeur est BRCA2 qui est aussi responsable de la prédisposition au cancer du sein et de l’ovaire. On recherche systématiquement des mutations de ce gène au niveau de la tumeur dans les formes métastatiques de ce cancer en raison des enjeux thérapeutiques. Les mutations présentes dans la tumeur ne sont pas forcément présentes chez le patient. En cas de résultat positif dans la tumeur, il faudra en faire la recherche après une consultation d’oncogénétique. Les autres gènes sont HOXB13 et ATM qui pourront être recherchées selon le contexte familial. Comment surveiller les personnes indemnes porteuses de l’anomalie génétique favorisant la survenue de ces tumeurs ? Des mesures de surveillance sont établies selon les recommandations en cours au niveau national. Le dosage des PSA (libres et totales) pourra être effectué de façon annuelle dès 30 ans. Une surveillance par imagerie IRM est conseillée à partir de 40 ans. Pour en savoir plus… Héritabilité du Cancer de la prostate et risque familial En France le cancer de la prostate (PRC) est la troisième cause de mortalité par cancer chez l’homme, après le poumon et le colon (source e-Cancer.fr). Des études d’autopsie ont montré que 30% des hommes de plus de 50 ans avaient des lésions microscopiques de cancer. Ces lésions, pour la plupart, vont rester indolentes mais une petite population de cellules peut devenir agressive et conduire à une tumeur invasive avec métastase et au décès. L’utilisation très large des PSA comme marqueurs de dépistage en population générale au début des années 90 a conduit à un nombre élevé de diagnostics et a contribué à faire reconnaitre les cancers de prostate à un stade plus précoce permettant un traitement curatif et à une diminution de la mortalité par ce cancer. Depuis, l’utilité de ce marqueur pour le dépistage a été remise en cause par certaines études controversées. Le PRC serait un des cancers ayant le plus haut degré d’héritabilité selon des études de jumeaux. Les facteurs héréditaires compteraient pour environ 50% de tous les facteurs responsables de cancer de prostate. Les jumeaux monozygotes ont une concordance pour le PRC de 75% supérieure à celle des jumeaux dizygotes et c’est le PRC qui montre le taux le plus élevé de cancers familiaux (20%) selon un très grand registre suédois (études revues dans ). Des antécédents familiaux de PRC sont associés à une augmentation du risque chez les apparentés du premier degré (APD). Le risque est augmenté de 2,5 à 5 fois selon les études en cas d’un frère atteint de PRC. Cette augmentation du risque est plus forte quand le PRC est diagnostiqué à un âge plus jeune chez le frère atteint et quand il y a plusieurs antécédents. Le score de Gleason qui reflète l’agressivité de la tumeur entre également en ligne de compte puisque le risque est augmenté chez le frère quand le score de Gleason est plus élevé chez le sujet atteint. Ces risques ont été bien précisés dans une étude prospective qui a montré que le risque était augmenté d’un facteur 2,46 avec un APD atteint jusqu’à 7,65 avec 4 APD atteints . L’augmentation du risque est plus modeste quand les antécédents ne sont qu’au deuxième ou au troisième degré. Ce risque augmenté est modulé par l’âge de survenue du PRC avant 50 ans. Les formes familiales sont parfois évocatrices d’une transmission mendélienne d’un trait autosomique dominant par mutation sur un gène de prédisposition. Une définition a été proposée pour les formes héréditaires par Carter et al : Présence de 3 cas de PRC sur 2 ou 3 générations chez des APD, ou au moins 3 APD atteints (3 frères par exemple), ou au moins 2 APD atteints diagnostiqués avant 55 ans. Les gènes de prédisposition au Cancer de la prostate De très nombreuses études ont été consacrées à l’identification des gènes de prédisposition, que ce soit des études familiales ou des études comparant des cas et des sujets contrôles . Le gène le mieux connu et pour lequel les évidences sont les plus fortes est le gène BRCA2, responsable du syndrome sein-ovaire . Le risque est augmenté d’un facteur 2,5-4,65 selon les études en cas de mutation sur ce gène. Les PRC s’intègrent souvent dans des histoires familiales avec des cancers du sein et de l’ovaire et parfois des cancers du pancréas. Les PRC sont d’apparition plus précoces (<55 ans) et sont des formes histologiques plus sévères (Gleason ≥ 8). Pour BRCA1, , l’autre gène majeur de prédisposition au cancer du sein et de l’ovaire, l’augmentation de risque semble plus modeste, peut varier d’une famille à l’autre et prédispose à des cancers plus tardifs. Le gène HOXB13 (mutation récurrente G84E) est d’identification plus récente (2012) et il est mis en cause de façon répétée dans les études. La mutation G84E induit un risque de 3,2 à 7,9 et sa fréquence dans la population est de 2 pour 1000 (source base gnomAD). Le risque associé à ce variant n’est pas uniforme et dépend de l‘histoire familiale de PRC et de la cohorte de naissance du sujet (le risque est plus élevé chez les hommes nés plus récemment) . Le troisième gène est ATM car les mutations hétérozygotes de ce gène sont associées à un risque multiplié par 6,3 pour des PRC de mauvais pronostic. Les gènes de la voie de la réparation des mésappariements de l’ADN (gènes MMR vus dans les cancers du côlon), les gènes CHEK2, BRIP1 et NBN (nibrin) sont également proposés comme des facteurs de risque génétique modérés. D’autres études ont porté sur de grandes populations d’hommes atteints de PRC comparés à une population contrôle. Grâce à des marqueurs génétiques répartis sur l’ensemble du génome (études GWAS), des associations ont été décrites entre des marqueurs et le PRC. Une des études les plus récentes, datant de 2018 a permis d’identifier 100 locus de susceptibilité au PRC à travers le génome . Les risques associés à ces marqueurs sont faibles mais l’ensemble des marqueurs identifiés par ces études explique 28,4% du risque relatif familial. Ces marqueurs de risque n’ont d’intérêt que pris dans leur ensemble pour établir un score de risque polygénique qui peut permettre d’identifier les personnes à risque accru de PRC et pour mieux définir le risque chez les personnes déjà porteurs de variants pathogènes sur les gènes vus précédemment. Ils peuvent expliquer les formes familiales pour lesquelles aucun variant pathogène n’est identifié. En pratique clinique, ils ne sont pas utilisés aujourd’hui mais le seront surement dans un proche avenir. Qui doit être testé pour une prédisposition génétique au PRC ? Selon les critères du Collège américain de génétique médicale les critères sont les suivants : -3 PRC ou plus chez des APD ou -2 PRC chez des APD survenus avant 55 ans -Un cas avec Score de Gleason >7 sur la tumeur de prostate et une histoire familiale avec ≥2 cas avec cancer du sein, de l’ovaire ou du pancréas. Selon le réseau national du cancer américain, les critères sont plus relâchés avec 1 seul cas dont le Gleason est ≥ 7 et un apparenté proche avec cancer de l’ovaire ou du sein avant 50 ans, ou deux apparentés avec ce type d’antécédent sans critère d’âge, ou encore simplement un cancer de prostate métastatique. Les critères retenus pour la forme familiale de PRC vus plus hauts peuvent aussi être utilisés. Le test génétique consiste à déterminer la séquence génomique des gènes mentionnés plus haut. Le Conseil génétique et la surveillance des sujets porteurs Lorsqu’un variant pathogène est identifié sur un des gènes de prédisposition, il est important de déterminer quels sont les apparentés qui sont porteurs ou non de l’anomalie génétique prédisposant au PRC afin de mettre en place la surveillance appropriée. L’indication des tests pré-symptomatiques ne fait pas de doute dans le cas de BRCA2. Pour les autres gènes, il faut tenir compte des antécédents familiaux et des analyses génétiques disponibles car le variant peut ne pas récapituler la majeure partie du risque d’origine génétique, ce qui pourrait conduire à des mesures inappropriées, en particulier chez des non porteurs qui seraient en réalité à risque. La surveillance de sujets à haut risque inclut le dosage des PSA et de marqueurs plus performants lorsqu’ils sont disponibles et la réalisation d’IRM multiparamétriques à intervalle régulier (annuels) de façon précoce (après 40 ans) comme le suggère une étude récente . Intérêt thérapeutique de la mise en évidence d’un variant pathogène de BRCA1 ou 2 Depuis quelques années, les traitements par les inhibiteurs de PARP (polyADP ribose polymerase) ont permis de grands progrès dans le traitement des tumeurs de l’ovaire présentant une mutation sur les gènes BRCA1 et 2. Aujourd’hui, des essais concluants les rendent utilisables pour les cancers du sein, du pancréas et les cancers métastatiques de la prostate présentant ce type de mutation. La mutation de BRCA1 ou 2 peut être présente au niveau germinal (présente dans toutes les cellules de l’individu) ou seulement au niveau tumoral. Cette classe thérapeutique est beaucoup plus active sur les tumeurs ayant ce type de mutations, ainsi que des mutations sur les autres gènes concernés par cette voie de réparation de l’ADN mais à un niveau moindre selon certaines études. Références bibliographiques 1. Lynch HT, Kosoko-Lasaki O, Leslie SW, Rendell M, Shaw T, Snyder C, D’Amico AV, Buxbaum S, Isaacs WB, Loeb S, Moul JW, Powell I. Screening for familial and hereditary prostate cancer. Int. J. Cancer 2016; 138: 2579–2591. 2. Albright F, Stephenson RA, Agarwal N, Teerlink CC, Lowrance WT, Farnham JM, Albright LAC. Prostate cancer risk prediction based on complete prostate cancer family history. 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Résumé pour les patients Quand la suspecte-t-on ? On suspecte une telle prédisposition quand de multiples cas sont observés dans la famille ou devant l’âge jeune de survenue, ou encore après le diagnostic d’un syndrome génétique qui le favorise. Dans quel contexte génétique cette prédisposition s’inscrit-elle ? Plusieurs gènes sont responsables de prédisposition au cancer du pancréas et peuvent engendrer une prédisposition le plus souvent dans le cadre de syndromes génétiques entrainant d’autres pathologies détaillées ci-dessous. Comment surveiller les personnes indemnes porteuses de l’anomalie génétique favorisant la survenue de ces tumeurs ? Des protocoles bien définis permettent une surveillance pour dépister la survenue de tumeurs avant qu’elles atteignent une taille critique qui ne permette pas leur ablation chirurgicale. Pour en savoir plus… I-Les adénocarcinomes du pancréas La forme familiale de l’adénocarcinome du pancréas (ADCP) est définie par la présence de deux cas de ce cancer chez des apparentés du premier degré (APD). Cette agrégation familiale est détectée dans environ 4-10% des cas et parmi ces cas, une anomalie génétique est détectée dans moins de 20% des cas. Il faut noter que l’incidence de l’ADCP est en augmentation notable en France. Dans sa définition étroite, le cancer pancréatique familial (CPF) exclut les cas où ils s’intègrent dans le cadre d’une prédisposition génétique par un des syndromes connus pour le favoriser. Ces syndromes sont multiples avec des risques associés de CP très différents détaillés dans Bartsch et al . Le syndrome de Peutz-Jeghers dû à des mutations du gène STK11, décrit dans les polyposes digestives, entraine un risque cumulé sur la vie d’environ 36% de développer ce cancer. La pancréatite héréditaire due aux gènes PRSS1 et SPINK1 entraine un risque de 40% environ de développer la maladie dans un contexte d’inflammation chronique du pancréas, de même que la mucoviscidose qui augmente également le risque de CP . Le mélanome multiple familial par mutation de CDKN2A est associé à un risque cumulé de 17%. Les mutations des gènes BRCA1 et surtout BRCA2, responsables de la prédisposition au cancer du sein et de l’ovaire sont associés à des risques plus faibles de 5% environ . Des mutations hétérozygotes sur les gènes PALB2, CHEK2, et ATM, également responsables d’un risque accru de cancer du sein ont également été incriminés dans la prédisposition à l’ADCP . Le syndrome de Li-Fraumeni (gène TP53), le syndrome de Lynch (gènes MMR vus dans la prédisposition au cancer du colon sans polypose) et la polypose adénomateuse familiale (APC, MUTYH) sont également associés à des risques mal chiffrés de façon précise d’ACP (<5% en risque cumulé sur la vie). Il est donc essentiel de détecter la présence de ces facteurs génétiques devant des cas familiaux. Cela peut être effectué par l’exploration d’un panel de gènes incluant l’ensemble des gènes de prédisposition connus. En cas de résultat positif, il sera possible de déterminer quels sont les apparentés qui sont porteurs du facteur de risque génétique et de leur proposer un programme de suivi spécifique qui sera détaillé plus loin. Dans de nombreux cas néanmoins, l’exploration génétique sera négative et on parle de CPF. De nombreuses études ont précisé le risque associé à des antécédents familiaux de cancer de pancréas. Ainsi, le fait d’avoir un APD ayant eu un cancer du pancréas induit un risque augmenté de 4,5 fois, et ce risque passe à 6,4 fois avec deux et à 32 fois avec 3 APD . Le CPF représente environ 4-10 % des CP. D’autres facteurs de risque que les facteurs génétiques sont reconnus pour l’ADCP. Les principaux facteurs liés au mode de vie sont le tabagisme, l’obésité, la consommation excessive d’alcool, et le diabète. Ce sont surtout les lésions précurseurs des cancers qui sont des facteurs de risque majeurs de CP et qui sont observées dans les CPF. Les néoplasies pancréatiques intra-épithéliales (PanIN) sont les plus communes, suivies des néoplasmes mucineux papillaires intra-canalaires (IPMN) et des néoplasmes kystiques mucineux (MCN). Ces lésions peuvent se cancériser en quelques années et il est important de les détecter de façon précoce. La problématique essentielle de la prédisposition familiale au cancer du pancréas est celui de la surveillance pour être en mesure de détecter des tumeurs de moins de 1 cm ce qui permet des survies de 80-85 % à 5 ans, alors que le taux de survie est faible pour les tumeurs du pancréas. Qui doit être surveillé de façon étroite ? Les sujets avec au moins deux antécédents d’ADCP au 1er degré (1 parent et 1 frère/sœur par exemple), les patients avec un syndrome de Peutz-Jeghers ou une pancréatite chronique héréditaire, les porteurs de mutation CDKN2A et ceux porteurs de mutations BRCA2 ou PALB2 avec un APD atteint d’ADCP, ou un syndrome de Lynch avec au moins 1 ADCP chez un APD ou un apparenté du deuxième degré . Ces recommandations correspondent à un risque supérieur 5% en risque cumulé soit une augmentation du risque d’un facteur 5. Le logiciel PAncPro permet de calculer son risque à partir des antécédents familiaux. De quelle façon cette surveillance doit-elle s’opérer ? Elle est délicate car le pancréas est un organe dont l’imagerie est difficile pour détecter les petites tumeurs. Elle se fait par imagerie par résonnance magnétique (IRM) qui est très performante, et par écho-endoscopie qui permet la réalisation de prélèvements à visée histologique ou cytologique et elle peut apporter des informations complémentaires. En pratique, on alterne ces deux examens avec un rythme annuel. Le marqueurs CA19-9 n’est pas utilisé pour le dépistage car sa valeur prédictive positive est insuffisante pour le dépistage. Ce type de surveillance a été évalué dans de grandes études prospectives . II- Les formes familiales de tumeurs neuroendocrines du pancréas (TNP) Le type histologique est très différent des adénocarcinomes. Elles s’inscrivent dans différents syndromes revus dans  : La néoplasie endocrinienne multiple (MEN1) due au gène MEN1. La prévalence des TNP est de 30-80 %. La maladie de Von Hippel-Lindau (CHL) due au gène VHL et la prévalence est de 10-17 %. La neurofibromatose de type 1, due au gène NF1 et dont la prévalence est de 10 %. La sclérose tubéreuse due au gène TSC1 ou TSC2 avec une prévalence des tumeurs du pancréas de 1 %. Les signes généraux de ces syndromes permettent de faire le diagnostic. Référencesbibliographiques 1. Bartsch DK, Gress TM, Langer P. Familial pancreatic cancer--current knowledge. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2012; 9: 445–453. 2. Pelaez-Luna M, Robles-Diaz G, Canizales-Quinteros S, Tusié-Luna MT. PRSS1 and SPINK1 mutations in idiopathic chronic and recurrent acute pancreatitis. World J. Gastroenterol. 2014; 20: 11788–11792. 3. Hahn SA, Greenhalf B, Ellis I, Sina-Frey M, Rieder H, Korte B, Gerdes B, Kress R, Ziegler A, Raeburn JA, Campra D, Grützmann R, Rehder H, Rothmund M, Schmiegel W, Neoptolemos JP, Bartsch DK. BRCA2 germline mutations in familial pancreatic carcinoma. J. Natl. Cancer Inst. 2003; 95: 214–221. 4. van Os NJH, Roeleveld N, Weemaes CMR, Jongmans MCJ, Janssens GO, Taylor AMR, Hoogerbrugge N, Willemsen M a. a. P. 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Vasen H, Ibrahim I, Ponce CG, Slater EP, Matthäi E, Carrato A, Earl J, Robbers K, van Mil AM, Potjer T, Bonsing BA, de Vos Tot Nederveen Cappel WH, Bergman W, Wasser M, Morreau H, Klöppel G, Schicker C, Steinkamp M, Figiel J, Esposito I, Mocci E, Vazquez-Sequeiros E, Sanjuanbenito A, Muñoz-Beltran M, Montans J, Langer P, Fendrich V, Bartsch DK. Benefit of Surveillance for Pancreatic Cancer in High-Risk Individuals: Outcome of Long-Term Prospective Follow-Up Studies From Three European Expert Centers. J. Clin. Oncol. 2016; 34: 2010–2019. 9. Pea A, Hruban RH, Wood LD. Genetics of pancreatic neuroendocrine tumors: implications for the clinic. Expert RevGastroenterolHepatol 2015; 9: 1407–1419.

Résumé pour les patients Quand la suspecte-t-on ? On suspecte une telle prédisposition quand de multiples cas sont observés dans la famille ou devant l’âge jeune de survenue, ou encore après le diagnostic d’un syndrome génétique qui le favorise. Ces syndromes génétiques entrainent des signes particuliers, notamment cutanés ou d’autres types de tumeurs bénignes (fibromes) ou malignes (mélanome). Dans quel contexte génétique cette prédisposition s’inscrit-elle ? Plusieurs syndromes génétiques sont responsables de prédisposition au cancer du rein et peuvent engendrer une prédisposition. Ces syndromes génétiques entrainant d’autres pathologies détaillées ci-dessous. Comment surveiller les personnes indemnes porteuses de l’anomalie génétique favorisant la survenue de ces tumeurs ? Des protocoles bien définis d’imagerie permettent une surveillance pour dépister la survenue de tumeurs dès leur apparition pour permettre leur ablation chirurgicale si nécessaire selon le syndrome en cause. Pour en savoir plus… Les cas héréditaires expliquent environ 5% de l’ensemble des cas de cancer du rein, toutes formes confondues. L’incidence du cancer du rein est en augmentation, et il existe plusieurs formes histologiques distinctes de cancer du rein. Les cancers du rein à cellules claires représentent 75% des cas. Certains types histologiques sont reliés de façon spécifique avec une prédisposition héréditaire particulière (https://www-ncbi-nlm-nih-gov.gate2.inist.fr/books/NBK545658/)(https://www-ncbi-nlm-nih-gov.gate2.inist.fr/books/NBK545658/). Selon les types de cancers du rein, une anomalie génétique est trouvée dans 6 à 9 % des cas. Il est important de reconnaitre les formes héréditaires . Devant un cas de cancer du rein, certains éléments doivent faire porter l’indication d’une recherche génétique : plusieurs membres de la famille ont eu un cancer du rein, l’âge jeune de début, des tumeurs multiples sur un rein ou un cancer sur les deux reins, ou encore un type de cancer du rein évocateur d’une forme héréditaire. Certaines prédispositions sont restreintes au cancer du rein, comme le cancer de type papillaire (par mutation MET) alors que d’autres s’accompagnent d’autres complications en dehors du rein (comme les mutations du gène VHL). La maladie de Von Hippel-Lindau (VHL) Le gène VHL entraine la dégradation d’une famille de facteur de transcription, les facteurs HIFs, par transfert vers le protéasome, un système de dégradation régulé des protéines par la cellule. L’accumulation de HIF-1 et d’HIF-2 induit la production de plusieurs facteurs de croissance vasculaire, comme le VEGF ou le transporteur du glucose TG-1. Cette maladie survient quand une mutation germinale est présente sur l’une des deux copies du gène, sous la forme d’une délétions du gène VHL ou d’une mutation ponctuelle. C’est lorsque la seule copie fonctionnelle restante du gène est à son tour mutée que les tumeurs se développent. Le VHL est une maladie héréditaire rare (incidence 1/36000) qui associe des tumeurs très vasculaires (les hémangioblastomes) de la rétine, du cerveau et de la moelle épinière, des tumeurs et des kystes du rein, des surrénales et des paragangliomes des surrénales (les phéochromocytomes) . L’âge moyen de survenue du diagnostic de la tumeur est de 26 ans. La maladie est transmise de façon autosomique dominante avec une pénétrance de 90 % et une fréquence de mutations de novo de 20%. Plusieurs mutations faux-sens (changement d’acide aminé) spécifiques sont associées à des type 2A, 2B et 2C bien identifiés et à des risques élevés de phéochromocytomes alors que les mutations tronquantes, les délétions, insertions et les autres mutations faux-sens (type 1) sont associées à des risques élevés de cancers du rein et d’hémangioblastomes (des tumeurs vasculaires) du système nerveux central et de la rétine, ainsi que des kystes et des tumeurs neuroendocrines du pancréas. En conséquence, le risque pour les différentes tumeurs varie selon le type de VHL (1 ou 2). Le risque de tumeur du rein est d’environ 25-75% avec un âge de survenue avant 40 ans. Le risque de développer un phéochromocytome est de 10-25% Le risque est de 25 à 60% pour les hémangioblastomes rétiniens et cranio-spinaux . La surveillance au niveau rénal inclut une IRM abdominale au moins tous les deux ans. La surveillance doit aussi porter sur les autres risques de la maladie par imagerie (IRM cérébrale et de la moelle cervicale), dosages plasmatiques de catécholamines (pour le phéochromocytome) et par surveillance de la rétine. Des résultats intéressants sur le traitement des tumeurs ont été obtenus avec des inhibiteurs de tyrosine kinase ciblant le VEGF, un facteur de croissance vasculaire dont la production est augmentée par la perte de fonction du facteur VHL et qui contribue de façon importante au développement des tumeurs. La léiomyomatose héréditaire avec cancer du rein La léiomyomatose familiale avec cancer du rein (HLRCC pour hereditary leiomyomatose and renal cell carcinoma) est un syndrome de prédisposition héréditaire caractérisé par une prédisposition à des léiomyomes (tumeurs bénignes du tissu musculaire ou myomes, le terme fibrome est impropre mais utilisé) utérins et cutanés, et dans certaines familles, au cancer du rein. Cette maladie de transmission autosomique dominante est due à des mutations sur le gène FH. La prévalence de la maladie n’est pas connue. L’enzyme codée par le gène FH est la fumarate hydratase (une lyase), une enzyme du cycle de Krebs, qui catalyse l’hydration du fumarate en malate. Le mécanisme génétique est dans ce cas également, celui d’une mutation perte de fonction sur une deux copies du gène, suivie par une mutation sur le deuxième allèle dans la tumeur. L’inactivation conduit à un état pseudo-hypoxique par stabilisation du facteur HIF1-alpha par inhibition de la prolyl-hydroxylase. La perte de fonction du cycle de Krebs conduit la cellule à utiliser la voie glycolytique du glucose. Cela stimule également les gènes de la réponse anti-oxydante. L’atteinte cutanée se traduit par des léiomyomes qui sont des papules fermes allant du rouge léger au brun, présents sur le tronc et les extrémités, parfois le visage. Les léiomyomes utérins sont présents chez 80% des femmes porteuses. Ils apparaissent vers 30 ans et s’accompagnent de douleurs pelviennes et de menstruations abondantes. La fréquence des tumeurs du rein est estimée entre 2 et 20 %. Les tumeurs sont de type mixte avec des éléments de type papillaire, côtoyant des aspects histologiques de différents types. On peut rechercher une extinction de la FH dans les tumeurs mais le diagnostic génétique est le plus performant. La surveillance est réalisée par IRM annuelle sur les reins. La peau et l’utérus sont également surveillés régulièrement. Le syndrome de Birt-Hogg-Dubé Ce syndrome de transmission autosomique dominante est dû à des mutations du gène de la folliculine (gène FLCN). C’est une génodermatose caractérisée par des lésions cutanées qui sont appelées fibrofolliculomes, des kystes pulmonaires dont la rupture mène au pneumothorax, et des tumeurs rénales bénignes ou des carcinomes. Les fibrofolliculomes sont des macules bénignes qui apparaissent vers 40 ans sur le visage et le haut du torse (par des hamartomes du follicule pileux). Les tumeurs rénales qui surviennent dans 1/3 des cas environs sont de type hybride ou chromophobe. Le type le plus fréquent est une tumeur oncocytique hybride (mélange d’oncocytome et de tumeur chromophobe) caractéristique de ce syndrome. D’autres types peuvent se voir. Les tumeurs du rein sont opérées lorsque leur taille atteint 3 cm en épargnant le tissu rénal. Des métastases des tumeurs rénales ont été décrites dans moins de 5% des cas. La surveillance des porteurs se fait par imagerie IRM au moins tous les 3 ans, avec des examens dermatologiques et pulmonaires. Le cancer papillaire rénal héréditaire (CHPR) Le CHPR est une forme de prédisposition héréditaire au développement de carcinomes papillaires rénaux bilatéraux et multifocaux de type 1. Les carcinomes papillaires représentent 10 à 15 % de tous les cancers du rein mais l’incidence des formes familiales est très rare. Le proto-oncogène MET, muté dans cette maladie à l’état hétérozygote, est un récepteur au facteur de croissance hépatocytaire. Les mutations sont activatrices dans ce cas et pratiquement toutes les tumeurs de type papillaire ont des gains (par amplification) du chromosome 7 (où est situé le proto-oncogène MET). Les caractéristiques des tumeurs secondaires à cette prédisposition sont des tumeurs papillaires multifocales et bilatérales. Il n’y a pas de manifestations extra-rénales. L’âge de début se situe vers 30 ans et la pénétrance est complète à 80 ans. Une forte proportion (environ 75%) de patients porteurs ont des adénomes rénaux et des lésions microscopiques rénales papillaires. Les tumeurs sont de type papillaire de type 1. Traitement des tumeurs et surveillance des porteurs Les tumeurs sont retirées quand elles atteignent 3 cm si elles sont détectées lors d’une surveillance. La surveillance est effectuée par IRM au moins tous les 2 ans. Des traitements par des inhibiteurs de MET sont actuellement testés, ainsi que d’autres types de traitement, notamment par immunothérapie . Les syndromes de prédisposition aux tumeurs par mutation du gène BAP1 Ce syndrome est transmis de façon autosomique dominante et augmente le risque de mésothéliome, de mélanome oculaire et cutané, de tumeur du rein et d’autres cancers. Le gène BAP1 code pour une protéine associée à BRCA1 (BRCA1-associated protein, BAP). Elle accroit la suppression de la croissance cellulaire induite par BRCA1 et elle joue un rôle de régulation chromatinienne. Des mutations de BAP1 sont trouvées dans 10-15% des tumeurs du rein sporadiques. Le risque de développer une tumeur du rein chez les porteurs de mutations BAP1 germinales est d’environ 10% mais cette proportion pourrait être revue à la baisse par de nouvelles études non biaisées au niveau du recrutement des patients. Une surveillance des porteurs de mutation de BAP1 par IRM annuelle est recommandée. Les syndromes de paragangliome-phéochromocytomes héréditaires Ce sont des variants pathogènes des gènes de la famille SDH (SDHA, SDHB, SDHC, SDHD et SDHAF2) qui sont en cause dans ces syndromes qui sont associés au développement de paragangliomes, de phéochromocytome, de tumeurs stromales gastro-intestinales et de cancers du rein. Ces gènes codent pour les 4 sous-unités de la succinate déshydrogénase (SDH), une enzyme mitochondriale qui catalyse l’oxydation du succinate en fumarate dans le cycle de Krebs. Les mutations de ces enzymes du cycle de Krebs conduit à une augmentation de l’entrée de glucose dans la cellule, à la glycolyse aérobie et à la synthèse d’acide gras. On ne connait pas la fréquence de ces syndromes estimée à 0.1-0,2% des tous les cancers du rein. L’âge de début est précoce entre 30-40 ans. Des métastases se développent dans 33% des cas. Le risque de développer un cancer du rein est d’environ 5% chez les porteurs de mutation SDHB. En raison du risque métastatique, le traitement chirurgical consiste en une excision large. Plusieurs essais thérapeutiques sont en cours avec des médicaments exploitant les particularités métaboliques des cellules tumorales présentant une mutation de ces gènes. La sclérose tubéreuse C’est une maladie de transmission autosomique dominante caractérisée par des anomalies cutanées, des déficits neurocognitifs, des lésions cérébrales, des tumeurs rénales et d’autres symptomatologies. Cette maladie est liée à des mutations des gènes TSC1 ou TSC2 qui régulent négativement l’activité de Rheb qui active le complexe mTORC1. En cas de perte de fonction de TSC1 ou 2, mTORC1 se trouve anormalement activé du fait de l’absence de frein de Rheb par TSC1 ou 2. Les 2/3 des mutations sont de survenue de novo, c'est-à-dire qu’elles ne sont pas transmises mais qu’elles sont survenues sur une des gamètes parentales ou au stade zygotique. Les signes cutanés sont des macules hypopigmentées (en forme de feuille de frêne) se manifestant au cours des premières années de vie, des angiofibromes de la face identifiables dès l'âge de 3-4 ans des fibromes unguéaux, des plaques fibreuses céphaliques et lombaires, et des lésions cutanées en «confetti » apparaissant depuis l'enfance jusqu'au début de l'adolescence. Une atteinte cérébrale est présente chez presque tous les cas de STB, se manifestant par différentes lésions neuropathologiques, telles que dysplasie corticale, des nodules sub-épendymaux et à une moindre fréquence des astrocytomes subépendymaux à cellules géantes. 85% des patients présentent une épilepsie d'apparition précoce (spasmes infantiles et/ou convulsions focales). Des manifestations neuropsychiatriques (déficience intellectuelle, trouble du spectre autistique). Des angiomyolipomes (AML) rénaux se développent au cours de l'enfance et présentent un risque de croissance plus élevé pendant l'adolescence et l'âge adulte. Ils se manifestent par une masse abdominale, une douleur, une hématurie/hémorragie rétropéritonéale, une hypertension et une insuffisance rénale. Une lymphangioléiomyomatose, une hyperplasie pneumocytaire multifocale micronodulaire (MMPH) et des kystes pulmonaires se manifestent à l'âge adulte par une dyspnée, un pneumothorax ou un chylothorax. Des rhabdomyomes cardiaques (RC) apparaissent au cours de la période fœtale. Des hamartomes rétiniens peuvent être observés. Les patients porteurs présentent un risque d’angiomyolipomes bénins, de kystes, d’oncocytomes et plus rarement d’AML malins et de cancers du rein. Les AML ont un risque hémorragique et se développent en moyenne à partir de 26 ans. Les mutations de novo de TSC2 sont plus à risque d’AML et de kystes rénaux. L’exploration par scanner est délicate et nécessite parfois la biopsie. Les tumeurs ont des spectres histologiques larges. Les tumeurs présentent des caractéristiques architecturales de tumeurs à cellules claires ou de tumeurs papillaires mais d’autres types peuvent être observés. La surveillance simple des AML est préconisée jusqu’à 4 cm. Les tumeurs malignes sont traitées par résection chirurgicale. Des essais thérapeutiques sont en cours avec des antagonistes de mTORC1 et montrent une réelle efficacité. Références bibliographiques 1. 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Résumé pour les patients Quand la suspecte-t-on ? On suspecte une telle prédisposition quand de multiples cas sont observés dans la famille ou devant l’âge jeune de survenue, ou devant certaines caractéristiques de la tumeur, du sein ou de l’ovaire, pouvant évoquer un syndrome héréditaire de prédisposition. La recherche systématique à visée thérapeutique d’une mutation dans la tumeur (traitement par anti-PARP en cas de mutation BRCA1 ou 2) peut conduire à l’identification d’une mutation seulement présente dans la tumeur, ou bien présente dans tout l’organisme, attestant de la prédisposition héréditaire. Dans quel contexte génétique cette prédisposition s’inscrit-elle ? Plusieurs gènes sont responsables de prédisposition au cancer du sein. Les trois principaux sont BRCA1, BRCA2 et plus rarement PALB2. Pour les tumeurs de l’ovaire, il s’agit principalement de BRCA1 et 2, ainsi que des gènes responsables du syndrome de Lynch (les gènes MMR vus dans un autre chapitre). De nombreux autres gènes ont été identifiés à l’origine de prédisposition à ces deux types de tumeurs, dont les anomalies sont responsables de risques variables de tumeur au cours de la vie. Certains de ces gènes sont responsables de syndromes provoquant l’apparition de tumeurs dans d’autres organes. Comment surveiller les personnes indemnes porteuses de l’anomalie génétique favorisant la survenue de ces tumeurs ? Des protocoles bien définis permettent une surveillance pour dépister la survenue de tumeur. Des mesures de prévention chirurgicale pour réduire le risque sont également possibles sur les organes à risque (seins, ovaires). Pour en savoir plus… Historique. Les prédispositions aux cancers du sein et de l’ovaire constituent le syndrome majeur de prédisposition aux cancers gynécologiques et elles sont liées à deux gènes qui dominent par la fréquence de leur implication et par l’importance des risques associés, les gènes BRCA1 et BRCA2 (pour BReastCAncer 1 et 2). Le syndrome de prédisposition au cancer du sein (et probablement de l’ovaire) a été bien décrit en 1866 par le chirurgien français, Paul Broca, dans son traité des tumeurs après avoir observé plusieurs cas de cancer du sein dans la famille de son épouse sur plusieurs générations et touchant plusieurs femmes à chaque génération. Ce sont des grandes études collaboratives internationales qui ont permis de localiser les gènes BRCA1 et 2 sur les chromosomes 17 et 13. Une compétition internationale intense a conduit à la première publication du gène BRCA1 en 1994 par l’équipe de Mark Skolnick au sein de la Société Myriad Genetics qu’il avait fondée et qui a aussitôt breveté le gène et ses applications diagnostiques. Le gène BRCA2 a été publié quelques mois plus tard en 1995 par le groupe académique britannique de Michael Stratton qui a publié les séquences d’ADN brutes, ce qui a contré Myriad Genetics pour breveter ce second gène. Myriad Genetics a pu garder longtemps le monopole des tests génétiques sur plusieurs gènes grâce à ses brevets, même si de nombreux pays se sont arrangés pour mettre en place les tests. Une longue bataille juridique s’en est suivie. Finalement, c’est l’Union Américaine pour les Libertés Civiles (ACLU) qui a réussi à faire tomber les brevets sur les gènes par la cour suprême des Etats-Unis en 2013. C’est ce qui permet aujourd’hui à tous les laboratoires de tester librement ces gènes chez les patients. Description Clinique Le cancer du sein et de l’ovaire héréditaire par mutation BRCA1 ou2. On connait la fréquence des mutations de BRCA1 et 2 dans la population. Ainsi, on estime qu’une femme sur 600 est porteuse d’un variant pathogène de BRCA1, 1 femme sur 200 de BRCA2. Il est estimé qu’entre 2 et 5 % des cancers du sein et de l’ovaire seraient d’origine génétique. Les données sont plus précises concernant les cancers de l’ovaire isolés (sporadiques) avec 15 % environ des patientes atteintes de ce cancer porteuses d’une altération génétique constitutionnelle BRCA1 ou 2. On connait les risques associés aux pertes de fonction hétérozygotes de ces gènes, notamment grâce aux études prospectives conduites sur des femmes porteuses. La plus grosse étude prospective montre des estimations de risque cumulé de cancer du sein à 80 ans de 72% pour les porteuses de mutation BRCA1 et de 69% pour BRCA2. Pour l’ovaire, ces estimations sont respectivement de 44% et de 17% pour ces deux gènes, respectivement. Le risque de cancer du sein contro-latéral sur 20 années après le diagnostic initial est de 40% pour BRCA1 et de 26% pour BRCA2. Le cancer du sein présentant une incidence élevée au sein de la population générale, il faut distinguer les formes héréditaires des concentrations familiales fortuites. Dans un tel contexte, plusieurs éléments doivent particulièrement motiver le médecin ou le clinicien à recourir à un conseil génétique spécialisé : le nombre de cas de cancers du sein chez des apparentées de premier ou de deuxième degré dans la même branche parentale, la précocité de survenue du cancer du sein (40 ans ou moins), la survenue de cancer(s) de l'ovaire, l'observation éventuelle de cancer(s) du sein chez l'homme. C’est l’analyse génétique qui permettra de trancher si elle est justifiée. Les antécédents familiaux sont toujours d’interprétation difficile, en particulier quand une branche parentale est totalement inconnue. De nombreux travaux ont été consacrés à la définition des caractéristiques histologiques de ces tumeurs. Ainsi les tumeurs du sein liées à une mutation constitutionnelle de BRCA1 sont de type canalaire infiltrant, d’un grade histo-pronostic élevé (II ou III), négatives pour la présence des récepteurs hormonaux (œstrogènes et progestérone) et pour la surexpression de HER2/Cerb-B2 (un oncogène qui peut être moteur dans la prolifération). Les tumeurs dans un contexte BRCA2 sont le plus souvent positives pour les récepteurs hormonaux et négatives pour la surexpression d’HER2 .Les tumeurs de l’ovaire dans un contexte de mutation constitutionnelle BRCA1 ou 2 sont de type épithélial, papillaire séreux de haut grade. D’autres types peuvent être observés comme les tumeurs endométrioïdes (8%), à cellules claires (4%), indifférencié (14%) et le carcinosarcome (2%). Les tumeurs mucineuses et border-line ne sont pas observées dans le contexte de mutation BRCA1/2. Les tumeurs semblent prendre leur origine dans la trompe où sont observées des carcinomes séreux intra-épithélial qui peuvent constituer des précurseurs pour les tumeurs séreuses de haut grade . C’est ce qui est à l’origine du protocole de fimbriectomie de réduction de risque proposée aux femmes porteuses de mutation BRCA1/2 consistant à réséquer la trompe et son extrémité (pavillon ou fimbria) et la partie de l’ovaire adhérente au pavillon (intervention décrite par W. F. Kroener Jr en 1969). La transmission de la prédisposition se fait sous un mode dominant autosomique, avec pénétrance incomplète, ce qui signifie que les pères comme les mères peuvent transmettre la prédisposition, qu’il suffit qu’une des deux copies du gène (maternelle ou paternelle) soit déficiente pour présenter la prédisposition et que le fait de porter une mutation sur le gène n’entraine pas dans tous les cas la survenue d’un cancer (voir les risques plus haut). Les autres formes de prédisposition héréditaire au cancer du sein. Au-delà de BRCA1 et 2, de nombreux autres gènes ont été identifiés, la plupart avec des fréquences de mutation plus faibles dans la population, et avec des risques associés variés, souvent faibles voire discutables. Ainsi, le risque associé aux pertes de fonction de ces gènes peut être élevé, comme PALB2 pour le cancer du sein, un risque équivalent à BRCA2 mais d’autant plus élevé qu’il y a des antécédents familiaux de cancers du sein. Pour d’autres gènes, le risque associé est considéré comme faible, comme CHEK2 ou NBN. Pour de nombreux autres gènes décrits, les données sont insuffisantes ou contradictoires. Le fait d’être porteur à l’état hétérozygote (sur une seule copie) d’une mutation du gène ATM, responsable de l’ataxie-télangiectasie à l’état homozygote, est associé à un risque de cancer du sein augmenté d’un facteur 1,5 à 3 (voir plus) selon les études et selon les mutations étudiées . Les mutations ATM à l’état hétérozygote ont été décrites associées à un risque de cancer de l’estomac, du colon, du pancréas, du poumon et de la prostate .D’autres syndromes beaucoup plus rares, comme les syndromes de Cowden (gène PTEN), de Peutz-Jeghers (gène STK11), de Li-Fraumeni (gène TP53) peuvent être en cause et il existe des signes généraux spécifiques ou des associations tumorales qui orientent vers ces syndromes. Certaines formes de cancers de l’estomac (cancers diffus) peuvent être associées à des cancers du sein de type lobulaire par mutation du gène CDH1 . Les autres formes de prédisposition héréditaire au cancer de l’ovaire. En dehors de BRCA1 et 2, d’autres gènes, comme RAD51C et D, BRIP1 sont associés à des risques significatifs et peuvent expliquer certaines formes familiales. Le risque de cancer de l’ovaire peut être intégré dans le syndrome de Lynch (voir chapitre qui lui est consacré) qui entraine une prédisposition au cancer colorectal sans polypose par mutation sur un des 4 gènes principaux (les gènes MMR :MSH2 et MLH1 surtout, MSH6, PMS2). Le risque cumulé de cancer de l’ovaire est d’environ 5 à 12 % sur la vie selon le gène en cause. L’âge moyen de survenue se situe entre 45 et 50 ans. Environ 6 % des tumeurs de l’ovaire sont dues au syndrome de Lynch. Les tumeurs sont de type endométrioïde dans 40 % des cas, séreux de haut et bas grade dans 22% et 11% des cas respectivement, à cellules claires dans 6 % des cas et de type mucineux dans 2% des cas. Quelques tumeurs borderline (6%) sont observées dans cette origine génétique. L’immunohistochimie des protéines de la voie MMR permet de détecter l’extinction de l’une de ces protéines en cas de mutation sur l’un de ces gènes. La conservation d’un épitope de reconnaissance peut entraîner un faux positif et doit faire rechercher une MSI en biologie moléculaire si le contexte clinique le justifie (voir chapitre dédié). Les autres syndromes plus rares responsables de prédisposition au cancer de de l’ovaire sont -Le syndrome de DICER. Il est dû à des mutations hétérozygotes constitutionnelles du gène DICER1. Celui-ci code pour une endoribonucléase qui intervient dans la maturation des microARN. Ceux-ci interviennent dans la régulation de l’expression génique post-transcriptionnelle en bloquant la traduction de l’ARNm complémentaire du microARN ou en clivant cet ARN. Au niveau tumoral, on observe une perte de fonction du second allèle. Les tumeurs mises en évidence sont très variées. Chez l’enfant, on observe des pleuro-pneumoblastomes de différents types . Chez l’adulte, l’atteinte la plus fréquente est le goitre multi-nodulaire et le cancer de la thyroïde, papillaire surtout ou folliculaire. Au niveau ovarien, on observe des tumeurs de type mixte Sertoli-Leydig qui représentent moins de 0,5 % des tumeurs de l’ovaire. Des manifestations androgéniques sont observées car les tumeurs sont sécrétantes dans 60% des cas. Une mutation de DICER1 tumorale est retrouvée dans 60% des cas des tumeurs sertoli-Leydig, et cette mutation est associée à une mutation constitutionnelle dans 2/3 des cas. Une mutation de DICER1 est également identifiée dans 20% des gynandroblastomes (qui contiennent des cellules de la granulosa). L’âge moyen des formes sporadiques est de 25 ans et de 13 ans pour les formes avec mutations constitutionnelles. D’autres cancers sont aussi observés : nephrome kystique (bénin), nephroblastome, sarcome anaplasique rénal, rhabdomyosarcome embryonnaire, médulloepithéliome du corps ciliaire, pinéaloblastome. L’association d’une tumeur ovarienne de type Sertoli-Leydig avec une lésion thyroïdienne (goitre ou carcinome) doit faire rechercher une anomalie de DICER1 . Le diagnostic moléculaire se fait par séquençage du gène qui retrouve le plus souvent des mutations ponctuelles mais il peut s’agir aussi de variants structuraux. Dans 20% des cas, il s’agit de mutations de novo. Des variants faux-sens en mosaïque du domaine RNAse IIIb de l’enzyme sont responsables de tumeurs agressives et multiples. Certaines mutations introniques profondes peuvent également être en cause. -Le syndrome de Peutz-Jeghers (PJ). Les principales manifestations de ce syndrome sont des polypes hamartomateux du colon et de l’estomac et des macules hyperpigmentées de la muqueuse buccale, des extrémités, des lèvres, des paumes et de la plante des pieds. Des adénocarcinomes du col utérin, non HPV, peuvent survenir de type gastrique (appelés adénocarcinome à déviation minime). Au niveau de l’ovaire, on observe des tumeurs des cordons sexuels à tubules annelés (sex-cord tumour with annular tubules, SCTAT). Une tumeur ovarienne est observée chez 21% des patientes PJ. Réciproquement, 1/3 des patientes ayant un SCTAT ont un PJ. Le gène responsable est le gène STK11, un gène intervenant dans la polarité cellulaire et la réponse proliférative en réponse à une diminution de la ressource énergétique de la cellule. -L’ataxie-télangiectasie. Cette maladie récessive sue à des mutations du gène ATM, peut inclure des tumeurs ovariennes de type dysgerminome, de gonadoblastome, de tumeur vitelline. -Le syndrome de Li-Fraumeni. Ce syndrome de prédisposition héréditaire touche tous les organes, et surtout le sein chez la femme jeune. Les tumeurs de type séreux de haut grade sont les plus fréquentes avec une origine tubaire. -Le syndrome de prédisposition aux tumeurs rhabdoïdes (RTPS2 : rhabdoid tumor predisposition syndrome 2). Ce syndrome prédispose à la survenue de tumeurs ayant parfois un aspect rhabdoïde au niveau du rein, du système nerveux central, et de l’ovaire . Dans cet organe, les tumeurs sont de type Small cell carcinoma of Hypercalcemic type (SCCOHT). Ce type de tumeur s’observe chez la femme jeune, elle est d’évolution rapide et très agressive avec des taux de survie moyen de 55 % à 5 ans. Des mutations du gène SMARCA4 sont identifiées au niveau tumoral dans les SCCOHT mais parfois aussi au niveau constitutionnel. Diagnostic moléculaire des prédispositions Le diagnostic de prédisposition est réalisé aujourd’hui par l’analyse de la séquence des gènes impliqués. Un panel de gènes est testé en routine par les laboratoires hospitaliers français. Il regroupe 13 gènes dont BRCA1, BRCA2, PALB2, TP53, CDH1, PTEN, RAD51C, RAD51D, MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM. D’autres gènes, comme ATM, CHEK2 ou BRIP1, ne sont rendus que dans un cadre de recherche. Des panels plus larges sont proposés par les laboratoires privés. Ces panels incluent certains gènes d’utilité clinique discutable. Les gènes dont les mutations sont très rares sont faits sur demande spéciale quand le contexte clinique le justifie ou dans le cadre de panels élargis des laboratoires privés. Le suivi des femmes à risque et les traitements spécifiques Des recommandations précises ont été élaborées pour les femmes indemnes porteuses de mutations sur les gènes vus plus hauts, diagnostiquées dans le cadre de diagnostic chez des apparentés, ce qu’on appelle le diagnostic présymptomatique. Ces recommandations sont détaillées sur les sites web dont les adresses suivent : https://www.has-sante.fr/jcms/pprd_2974673/en/cancer-du-sein-modalites-specifiques-de-depistage-pour-les-femmes-a-haut-risque(https://www.has-sante.fr/jcms/pprd_2974673/en/cancer-du-sein-modalites-specifiques-de-depistage-pour-les-femmes-a-haut-risque) https://www.e-cancer.fr/.../Plaquette_Femmes_porteuses_d_une mutation_de_BRCA1_ou_BRCA2_mel_20170529-1-avril 2017 Suivi des hommes à risque par mutation de BRCA1 ou 2 Il existe également des recommandations pour le suivi des hommes porteurs de mutations BRCA1 ou 2. Il est en particulier nécessaire de surveiller étroitement la prostate de sujets porteurs de mutations BRCA2 à partir de 40 ans au minimum, pas dosage de PSA et imagerie IRM. Conséquences thérapeutiques Un traitement spécifique des tumeurs ayant une perte de fonction complète de BRCA1 ou 2 ou même d’autres gènes de la même voie de réparation de l’ADN a été mis au point. Il tire profit des faiblesses génétiques des cellules tumorales pour la réparation de l’ADN, en obligeant la cellule à se servir d’une voie de réparation accessoire et peu efficace, ce qui finit par entrainer la mort cellulaire. Cette classe thérapeutique est appelée « anti-PARP » car ils inhibent une enzyme du même nom, la PARP (poly-ADP ribose polymerase) qui ont des propriétés additionnelles selon les molécules. Lorsque les tumeurs ont une mutation BRCA détectable, qu’elle soit limitée à la tumeur ou qu’elle soit présente dans l’organisme (mutation constitutionnelle), on peut prédire une bonne efficacité de ces traitements. L’olaparib a obtenu l’autorisation pour le traitement d’entretien des cancers de l’ovaire avec mutation BRCA. Ce traitement est largement utilisé pour les cancers de l’ovaire et il a été homologué pour les cancers du sein métastatiques ou localement avancés, sans surexpression d’HER2. De très bons résultats ont été obtenus avec ces molécules pour d’autres cancers comme celui de la prostate, où 80 % des tumeurs avec mutation BRCA et 57% avec mutation PALB2 (un autre gène partenaire de BRCA2 vu plus haut) répondent à l’olaparib (source ASCO2019), et c’est également le cas du pancréas. D’autres anti-PARP sont également autorisés ou en cours d’étude : le niraparib dans le cancer de l’ovaire a également obtenu l’AMM en traitement chronique du cancer de l’ovaire en 2ème ligne, indépendamment du statut mutationnel BRCA, même si les résultats sont nettement meilleurs dans les cas avec mutation BRCA. Le rucaparib est également indiqué dans les cancers de l’ovaire avec mutation BRCA et est efficace également dans les cancers du pancréas également avec mutation BRCA. Le talazoparib et le veliparib sont en cours d’essai dans les cancers du sein. Bibliographie 1. Kuchenbaecker KB, McGuffog L, Barrowdale D, Lee A, Soucy P, Dennis J, Domchek SM, Robson M, Spurdle AB, Ramus SJ, Mavaddat N, Terry MB, Neuhausen SL, Schmutzler RK, Simard J, Pharoah PDP, Offit K, Couch FJ, Chenevix-Trench G, Easton DF, Antoniou AC. Evaluation of Polygenic Risk Scores for Breast and Ovarian Cancer Risk Prediction in BRCA1 and BRCA2 Mutation Carriers. J. Natl. Cancer Inst. 2017; 109. 2. Hu C, Polley EC, Yadav S, Lilyquist J, Shimelis H, Na J, Hart SN, Goldgar DE, Shah S, Pesaran T, Dolinsky JS, LaDuca H, Couch FJ. The contribution of germline predisposition gene mutations to clinical subtypes of invasive breast cancer from a clinical genetic testing cohort. J. Natl. Cancer Inst. 2020; . 3. Pesce F, Devouassoux-Shisheboran M. . Ann Pathol 2020; . 4. Colas C, Golmard L, de Pauw A, Caputo SM, Stoppa-Lyonnet D. “Decoding hereditary breast cancer” benefits and questions from multigene panel testing. Breast 2019; 45: 29–35. 5. 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Witkowski L, Carrot-Zhang J, Albrecht S, Fahiminiya S, Hamel N, Tomiak E, Grynspan D, Saloustros E, Nadaf J, Rivera B, Gilpin C, Castellsagué E, Silva-Smith R, Plourde F, Wu M, Saskin A, Arseneault M, Karabakhtsian RG, Reilly EA, Ueland FR, Margiolaki A, Pavlakis K, Castellino SM, Lamovec J, Mackay HJ, Roth LM, Ulbright TM, Bender TA, Georgoulias V, Longy M, et al. Germline and somatic SMARCA4 mutations characterize small cell carcinoma of the ovary, hypercalcemic type. Nat. Genet. 2014; 46: 438–443.

Résumé pour les patients Quand la suspecte-t-on ? On suspecte une telle prédisposition quand de multiples cas sont observés dans la famille ou chez une même personne, ou devant l’âge jeune de survenue, ou encore après le diagnostic d’un syndrome génétique qui le favorise et qui a entraîné la survenue d’une tumeur d’autre localisation. Dans quel contexte génétique cette prédisposition s’inscrit-elle ? Plusieurs gènes sont responsables de prédisposition au mélanome cutané. On les distingue selon le risque de mélanome associé. Risque fort : les 3 gènes principaux sont CDKN2A, CDK4, BAP1. Les risques moyens : MC1R et MITF. Comment surveiller les personnes indemnes porteuses de l’anomalie génétique favorisant la survenue de ces tumeurs ? Des protocoles bien définis permettent une surveillance pour dépister la survenue de tumeur. La prévention est également un élément majeur de la prise en charge de ces prédispositions. Pour en savoir plus… Le mélanome cutané se développe à partir des mélanocytes (cellules produisant la mélanine) présents à la jonction du derme et de l’épiderme. Il peut se développer sur une peau saine (dans environ 70% des cas) ou à partir d’une prolifération bénigne des mélanocytes (les nævus), par transformation maligne due à l’accumulation de mutations au hasard. Le mélanome représente 2,7% de l’incidence des cancers avec 7.500 cas environ par an en 2017(source www.e-cancer.fr)(http://www.e-cancer.fr). C’est un cancer dont la fréquence augmente, principalement dans les pays occidentaux. La susceptibilité au mélanome vient de facteurs environnementaux et de facteurs génétiques. Les premiers sont l’exposition aux ultraviolets et les coups de soleil, les caractéristiques pigmentaires des sujets (couleur de la peau, des yeux et des cheveux) les caractéristiques des nævus présents chez l’individu (nombre, atypie) et le surpoids. Les facteurs génétiques sont classés en basse pénétrance, pénétrance intermédiaire et pénétrance élevée . La pénétrance traduit la probabilité que le porteur de la mutation développe la maladie pendant sa vie et reflète la contribution des variants délétères du gène au risque de la maladie d’origine génétique. L’impact du résultat des tests génétiques peut être bénéfique s’il incite la population à risque à suivre les conseils de prévention, notamment concernant l’exposition aux UVs, mais il peut avoir un effet défavorable s’il incite à délaisser ces mesures de prévention en cas de test négatif. Or cela implique une parfaite interprétation des résultats qui doivent être confrontés aux données familiales. Environ 7% des mélanomes surviennent dans un contexte d‘histoire familiale. Le risque de développer un mélanome est augmenté de plus de 2 fois lorsque l’on a un apparenté du premier degré (APD) atteint de mélanome . Les gènes associés à un risque élevé. Le gène CDKN2A est le gène majeur, impliqué dans 20-40% des formes familiales de mélanome. Il code pour deux facteurs dont l’un est p16INK4A (p16 inhibitor of cyclin dependent kinase 4). Il existe plusieurs mutations fondatrices dans plusieurs pays qui sont retrouvées de façon récurrente dans les populations d’Europe du nord ou du sud. Lorsque la mutation CDKN2A s’inscrit dans une histoire familiale de mélanomes multiples, le risque est plus élevé que lorsqu’elle est identifiée dans la population générale, ce qui suggère l’existence de facteurs génétiques supplémentaires (ou de facteurs environnementaux partagés dans la famille) . Des variants fréquentes sur le locus de CDKN2A sont associés à des risques faibles de mélanome dans la population. Les porteurs de mutation de CDKN2A ont un nombre total de nævus et une densité de nævus plus élevé que les non-porteurs. Les nævus atypiques sont également plus fréquents chez les porteurs de mutation. Les porteurs de mutation de ce gène ont également un risque de cancers du pancréas, des voies digestives supérieures (bouche, langue, pharynx, larynx, œsophage, estomac, foie, vésicule biliaire) et des voies respiratoires. Le gène CDK4 (Cyclin-dependent kinase 4). La kinase codée par ce gène est inhibée par CDKN2A vu plus haut, ce qui relie étroitement ces deux gènes sur la même voie de contrôle de la prolifération cellulaire. Certaines mutations très spécifiques empêchent la liaison à son inhibiteur p16, ce qui en fait une oncoprotéine dominante. Ces mutations sont beaucoup plus rares mais la pénétrance des mutations est élevée avec un risque de mélanome de 74% en risque cumulé. Le gène BAP1 (BRCA1-associated protéin 1) est un gène suppresseur de tumeur de découverte plus récente. Les mutations de ce gène sont responsables de mélanomes oculaires, de mésothéliome, de cancers du rein à cellules claires et de carcinomes baso-cellulaires . Les patients présentent des nævus dermiques atypiques avec apparition d’un nodule dépigmenté très caractéristiques de cette prédisposition. Les gènes POT1 (potection of telomeres), ACD (adrenocortical dysplasia protein homolog) et TERF2IP (telomeric repeat binding factor 2 interacting protein) ont été impliqués grâce à des études familiales. Les mutations de ces gènes sont très rares et associées à des pénétrances élevées et des mélanomes précoces (en particulier TERF2IP). Les mutations de POT1 seraient associées également à un risque de cancers du sein, du poumon, de l’endomètre et du cerveau, ainsi que de leucémie lymphocytaire chronique. Les gènes à pénétrance moyenne. Ils sont associés à des risques multipliés par 2 à 5 de développer un mélanome. Le gène MC1R (Melanocortin 1 receptor gene) code pour le récepteur qui lie la mélanocortine, récepteur transmembranaire contrôlant la synthèse des deux types de mélanine, la phaeomélanine, jaune-orangé, peu protectrice et l’eumélanine de couleur brune et photoprotectrice. Des variants pertes de fonction entrainent une diminution de la synthèse d’eumélanine au profit de la mélanine non protectrice. Des variants sont associés à des cheveux roux. Les variants à effet fort (nommé R) sont associés avec une peau pâle, des taches de rousseur, des cheveux roux et une incapacité à bronzer. D’autres variants à impact plus faibles sont appelés r. Certains de ces variants (R et r) sont associés au mélanome . Le risque de mélanome chez un porteur d’un variant sur un seul chromosome est augmenté de 40% et il double en présence d’un variant délétère sur les deux chromosomes. Les variants de MC1R semblent aussi moduler le risque de mélanome associé à des mutations de CKDN2A, en particulier chez les sujets à peau foncée, par le biais de propriétés de MC1R sur l’activation de la voie de réparation de l’ADN en réponse aux dommages liés aux UVs . Le gène MITF (microphtalmia-associated transcription factor). C’est un régulateur clé des cellules pigmentaires, incluant le développement et la différenciation des mélanocytes. Un variant récurrent (p.E318K) diminue la sumoylation de la protéine et cela supprime le frein à son action sur ses gènes cibles. Il s’agit donc d’un gain de fonction prédisposant au mélanome familial (risque associé multiplié par 2 environ). Le phénotype associé à ces variants inclut une couleur non bleue des yeux, un nombre augmenté de nævus et de multiples mélanomes primaires. Des cancers du rein à cellules claires et du pancréas ont été montrées en association avec le variant récurrent de MITF. Les gènes à risque faible (pénétrance faible) De nombreux autres locus ont été associés à une augmentation ou une baisse modeste du risque de mélanome. Ils n’ont pas pour le moment d’utilité en pratique clinique Interaction gène-environnement Le rôle de l’exposition aux UV est majeur comme le montre la différence de pénétrance des mutations CDKN2A selon les pays, la plus forte étant en Australie et aux US comparé à l’Europe. Le tabac augmente la pénétrance des mutations CDKN2A pour les cancers du pancréas, gastro-intestinaux et respiratoires. Les syndromes de prédisposition familiaux et le risque de mélanome. Plusieurs syndromes tels que le syndrome de Li-Fraumeni, le syndrome de Werner, le xeroderma pigmentosum augmentent le risque de mélanome. Les mutations de BRCA2 sont associées à un risque augmenté de mélanomes cutanés et oculaires . Le diagnostic génétique de prédisposition Les laboratoires de diagnostic français ont retenu comme critère pour l’indication d’un test génétique, la survenue, avant 75 ans, de deux mélanome chez des apparentés du premier ou deuxième degré, ou bien la survenue chez la même personne de deux mélanomes cutanés invasifs avant 75 ans. Le mélanome cutané invasif peut être remplacé par un cancer du pancréas, un mélanome oculaire, un cancer du rein, un mésothéliome ou une tumeur du système nerveux central . La survenue d’un mélanome chez un sujet jeune sur des régions non exposées du corps, ou encore la survenue de cancers à d’autres localisations doit faire discuter les indications. De nombreux laboratoires explorent les gènes du mélanome grâce à des panels larges de gènes de susceptibilité. Comme pour tous les tests génétiques, les résultats ne sont pas toujours simples à interpréter et doivent tenir compte du contexte familial. Recommandations de suivi Des recommandations ont été élaborées par différents groupes de travail . Elles incluent une surveillance dermatologique dont le rythme sera fonction du contexte clinique : sujet déjà atteint ou non atteint, porteur ou non d’une mutation génique sur un gène à risque, porteur de naevus multiples, de naevus atypiques, exposition solaire antérieure, variants à faible pénétrance). Références bibliographiques 1. Read J, Wadt KAW, Hayward NK. Melanoma genetics. J. Med. Genet. 2016; 53: 1–14. 2. Ford D, Bliss JM, Swerdlow AJ, Armstrong BK, Franceschi S, Green A, Holly EA, Mack T, MacKie RM, Osterlind A. Risk of cutaneous melanoma associated with a family history of the disease. The International Melanoma Analysis Group (IMAGE). Int. J. Cancer 1995; 62: 377–381. 3. 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Résumé pour les patients Les tumeurs endocrines et neuroendocrines ont pour caractéristique commune de se développer à partir de cellules qui secrètent des hormones. Certaines sont des tumeurs neuroendocrines quand les cellules de départ reçoivent des signaux du système nerveux. Les hormones sécrétées en excès provoquent des symptômes. Cependant, les tumeurs peuvent être non-sécrétantes et ne seront découvertes que par leur développement tumoral. Plusieurs syndromes sont responsables des formes héréditaires de prédisposition à ces tumeurs et ont chacun leur spécificité en terme de localisation et d’association de ces tumeurs. Ils sont liés à des mutations sur différents gènes. Pour en savoir plus Plusieurs syndromes sont responsables de différents types de prédispositions au développement de tumeurs de glandes endocrines, développées aux dépens du système endocrinien, et sont souvent classées au sein des tumeurs de type neuroendocrine (TNE). Les TNE prennent naissance dans les cellules du système neuroendocrinien. Les cellules neuroendocrines sont dispersées dans tout le corps. Elles reçoivent des signaux du système nerveux et y répondent en fabriquant et en sécrétant des hormones. Ces hormones contrôlent de nombreuses fonctions de l’organisme, comme la digestion et la respiration . Les TNE sont divisées en deux groupes : les TNE fonctionnelles et les TNE non fonctionnelles. Les tumeurs fonctionnelles produisent une trop grande quantité de certaines hormones et causent des symptômes. Les tumeurs non fonctionnelles peuvent sécréter des hormones, mais elles ne causent pas de symptômes. Les TNE peuvent être indolentes ou agressives. Lorsqu’une tumeur est indolente, cela signifie qu’elle se développe lentement. Les TNE agressives se développent rapidement et tendent à se propager à d’autres parties du corps. Les TNE sont classées selon l’emplacement où la tumeur a pris naissance dans le corps. Les syndromes de prédisposition héréditaire à ces tumeurs sont dus à des mutations constitutionnelles entrainant une perte de fonction sur un gène suppresseur de tumeur (STK11, PTEN, VHL, NF1, PRKAR1A, MEN1) ou entrainant une activation d’un proto-oncogène (RET essentiellement) . 1-La néoplasie endocrine multiple de type I (Multiple endocrine neoplasia type I, MEN1). Ce syndrome es dû à des mutations du gène MEN1 qui est un gène suppresseur de tumeurs. La transmission est de type autosomique dominante. Sa prévalence est de 2 à 3 cas pour 100.000 personnes. Le gène MEN1 code pour la ménine (menin), une protéine nucléaire, qui régule plusieurs voies de signalisation (TGF-), BMP, Wnt-catenine, Ras et d’autres. Le gène MEN1 est régulé par plusieurs voies de signalisation et la protéine subit plusieurs modifications post-traductionnelles. La ménine est considérée comme une protéine de charpente moléculaire. Les mutations peuvent affecter sa localisation nucléaire, son interaction avec d’autres protéines ou des promoteurs cibles, peuvent modifier sa dégradation ou sa stabilité, ou encore conduire à une protéine tronquée sans activité ou non synthétisée. Environ 9 patients sur 10 porteurs de mutation pertes-de-fonction de MEN1 développent un hyperparathyroïdisme, principalement par hyperplasie des glandes parathyroïdiennes. Presque aussi fréquentes sont les tumeurs neuroendocrines gastro-entéro-pancréatiques (gastrinomes, insulinomes, glucagonomes, VIPomes), des carcinoïdes des bronches ou thymiques, des tumeurs hypophysaires antérieures, secrétant de la prolactine ou de l’ACTH, ou des tumeurs bénignes de la corticosurrénale. On peut aussi observer des angiofibromes, des lipomes et des collagénomes. Le pronostic est déterminé par la survenue des tumeurs malignes neuroendocrines du pancréas, des bronches ou du thymus. La survenue de l’une de ces tumeurs, ou a fortiori si elles sont multiples et survenant à un âge jeune, doit faire suspecter le diagnostic et faire entreprendre un diagnostic moléculaire. La surveillance de sujets porteurs repose sur le dosage régulier d’hormones pouvant être secrétées par les tumeurs et par une imagerie régulière des organes cibles par IRM ou scanner. 2-La néoplasie endocrinienne multiple de Type 2 (MEN2). On en distingue 3 variantes cliniques, étroitement liées aux types de mutations affectant le proto-oncogène RET : le MEN2A, le MEN2B et le cancer médullaire de la thyroïde (CMT) familial. RET fait partie du complexe de molécules constituant le récepteur pour différents facteurs neurotrophiques, dont le GDNF. Ces molécules ont des rôles importants dans le développement et la maturation des systèmes nerveux et urinaires. Les mutations du gène RET qui causent les différents syndromes MEN2 entrainent une activation constitutive du récepteur. Les mutations localisées sur la partie extracellulaire de RET sont responsables du MEN2A, et les mutations de la partie intra-cellulaire sur le domaine tyrosine-kinase provoquent le MEN2B. Les mutations du MEN2A sont localisées sur les cystéines des exons 10 et 11, principalement sur le codon 634 (présentes dans 80% des MEN2A). Le MEN2A est rare avec une incidence de 1 cas pour 100.000 personnes, transmis de façon autosomique dominante et la pénétrance (proportion de sujets porteurs de la mutation qui déclarent la maladie) est complète pour le CMT, dont il explique 80% des formes héréditaires. Les phéochromocytomes, les CMT et les adénomes des parathyroïdes sont caractéristiques des MEN2A. Le MEN2A peut associer un lichen amyloïde cutané. Il peut s’associer aussi à la maladie de Hirschprung, ce qui est surprenant car cette maladie est due à des mutations pertes-de-fonction de RET. Mais certaines mutations (en particulier sur la mutation du codon 620) peuvent entrainer une perte de fonction ou une activation selon les organes . Le MEN2B est encore plus rare avec une incidence de 1 cas pour 1 million. Il est relié à une substitution d’une méthionine en threonine sur le codon 918 de RET. Les patients développent des CMT précoces et agressifs et ont un risque cumulé de phéochromocytome de 50% sur la vie. Des manifestations coliques, évoquant parfois une maladie de Hirschprung, et ophtalmologiques sont associées. La morphologie des porteurs est marfanoïde. Des névromes muqueux sont observés en péri et intra-buccal. Une thyroïdectomie prophylactique doit être pratiquée avant l’âge de 1 an. Le CMT familial est caractérisé exclusivement par des CMT moins agressifs que les deux autres formes de MEN2. Un CMT familial doit être suspecté devant plusieurs cas dans une même famille. 3-La sclérose tubéreuse de type I et de type II Elles ont une incidence d’environ 1 pour 10.000. Les patients porteurs de mutation du gène TSC1 ou 2 ont de signes neurologiques, des malformations cérébrales, un retard mental, des signes dermatologiques (macules hypomélanocytiques, des angiofibromes faciaux, des patches de peau parcheminée), des angiomyolipomes rénaux, des rhabdomyomes cardiaques, des anomalies rétiniennes, des lymphangioleiomyomatoses pulmonaires et des tumeurs neuroendocrines. La forme TSC2 due à des mutations du gène éponyme est plus sévère. Les tumeurs endocriniennes sont rares et consistent essentiellement en adénomes produisant de l’ACTH ou de la GH. 4- Le syndrome de Peutz-Jeghers C’est une hamartomatose rare due à des mutations pertes de fonction du gène STK11. Elle se caractérise par une atteinte cutanée, à type de lentiginose péri-orificielle sous la forme de tâches hyperpigmentées au niveau des lèvres et de la muqueuse buccale. La polypose hamartomateuse gastro-intestinale entraine des risques de cancérisation, de saignement, d’occlusion intestinale, d’intussusception. Les manifestations endocriniennes comprennent des nodules et des carcinomes thyroïdiens, des tumeurs ovariennes des cordons sexuels avec tubules annulaires généralement bénignes, des adénocarcinomes de l’endomètre et du col de l’utérus, ainsi que des cancers des cellules de Leydig et des cellules de Sertoli. 5- Le syndrome de Cowden Il est dû à des mutations du gène PTEN. Il associe des signes cutanéo-muqueux très caractéristiques (les trichilemmomes faciaux, une kératose des extrémités (acrale), des papules papillomateuses), des critères majeurs : cancer du sein ou de la thyroïde (non médullaire), macrocéphalie, maladie de Lhermitte-Duclos (gangliocytome dysplasique du cervelet). Les critères mineurs sont des lésions bénignes de la thyroïde, un retard mental, une polypose hamartomateuse intestinale, des lipomes, une maladie fibrokystique mammaire, des fibromes, des tumeurs ou des malformations urinaires. 6- Le syndrome de McCune-Albright (MAS) Ce syndrome n’est pas génétiquement transmis car les mutations sont sporadiques et somatiques. Les mutations réalisent un gain de fonction du gène codant pour la sous-unité alpha de la protéine G (Gsa). Ces mutations sont localisées sur l’arginine du codon 201 qui joue un rôle majeur dans le site catalytique. Le phénotype moléculaire consiste en une activation de l’adénylcyclase indépendante de la liaison à l’hormone due à une inhibition de la GTPase. La production d’AMP cyclique est augmentée et provoque indirectement l’augmentation du facteur de transcription c-fos. Les sujets sont mosaïques pour la mutation, c’est-à-dire que toutes leurs cellules ne portent pas la mutation. Elles surviennent avant le stade de gastrulation au cours du MAS car les tissus dérivant des 3 couches germinales de l’embryon peuvent être touchés. La sévérité du phénotype dépend des tissus dans lesquels la mutation en mosaïque est présente. Porter la mutation au niveau germinal est léthal. Les signes les plus fréquents sont des tâches café au lait, des dysplasies fibreuses polyostotiques, et une puberté précoce. L’hyperthyroïdisme, l’hyperactivité corticosurrénale, l’excès d’hormone de croissance et de prolactine sont parfois observés. 7- Prédispositions héréditaires au phéochromocytome Les phéochromocytomes et les paragangliomes sont des tumeurs qui sont issues des cellules de la crête neurale. Les premières sont localisées dans la médullo-surrénale, alors que les dernières peuvent être localisées au niveau de la tête et du cou ou en intra-abdominal. Lorsque ces tumeurs secrètent des catécholamines, elles engendrent des symptômes en rapport avec les effets de ces neurohormones. Les tumeurs non sécrétantes sont découvertes de façon incidente. L’incidence de ces tumeurs est de 1/100.000. Les prédispositions héréditaires à ces tumeurs sont bien établies et sont présentes dans 40% des cas et sont dues à 16 gènes possibles. Les tumeurs survenant dans ce contexte sont, de façon caractéristique, plus précoces, volontiers bilatérales et multifocales, de localisation extra-surrénalienne et peuvent être malignes. 7a- le MEN2A est une cause importante de phéochromocytome héréditaire, comme vu plus haut. 7b- La maladie de Von Hippel-Lindau (VHL). Elle réalise un syndrome de prédisposition à différents types de tumeurs : des tumeurs vasculaires du SNC (hémangioblastomes du cervelet, de la moelle épinière, angiomes de la rétine), des tumeurs rénales, des cancers endolymphatiques et des phéochromocytomes (habituellement bénins mais pouvant survenir très tôt). Elles s’accompagnent également de lésions kystiques du rein, du pancréas et de l’épididyme. Des tumeurs neuroendocrines du pancréas peuvent survenir. Les carcinomes rénaux surviennent chez environ 20-40% des patients. Ils sont souvent bilatéraux, multifocaux, rapidement évolutives et métastasant rapidement vers les ganglions, le foie et le cerveau. Les kystes du pancréas sont fréquents. La maladie est transmise sur un mode autosomique dominant. Le dosage régulier des catécholamines doit débuter tôt dans l’enfance car le phéochromocytome peut être le premier signe de la maladie. Les mutations de VHL entrainent une stabilisation du facteur de transcription HIF1a, ce qui induit la transcription de ses cibles qui permettent l’adaptation à l’hypoxie. Cette stabilisation d’HIF1a réalise un état de pseudo-hypoxie qui active des gènes comme le VEGF, le PDGF, l’érythropoïétine et le transporteur du glucose GLUT1. 7c-La neurofibromatose type 1 Appelée aussi maladie de Von Recklinghausen, la neurofibromatose est une maladie de transmission autosomique dominante dont la prévalence est de 1 sur 3 à 4.000. Cette maladie associe des neurofibromes cutanés, des tâches « café au lait », et des hamartomes de l’iris (les nodules de Lisch). Des gliomes du nerf optique peuvent être observés. Les phéochromocytomes sont rares. Les neurofibromes dermiques sont des tumeurs bénignes cutanées, sous-cutanées ou plexiformes mais qui peuvent entrainer des compressions locales au niveau des nerfs périphériques, de la moelle épinière ou des racines. Les tumeurs surviennent dans 7-12% de cas et proviennent de la cancérisation de neurofibromes sous-cutanés et plexiformes. Des sarcomes peuvent compliquer les tumeurs des gaines des nerfs périphériques. On peut observer également des gliomes, des GIST, des somatostatinomes et des leucémies. Le risque de cancer du sein est augmenté au cours de la neurofibromatose. 7D- Le syndrome de paragangliome (PGL) de type 1 à 5. Des mutations du gène SDHD ont été décrites pour la première fois en 2000 et sont responsables du syndrome PGL de type 1. Le gène est soumis à empreinte maternelle, et ce sont donc les sujets ayant une mutation sur l’allèle d’origine paternelle qui sont atteints. Des phéochromocytomes surviennent chez environ 50% des patients porteurs de mutations, des PGL extra-surrénaliens dans 24% et des PGL de la tête et du cou dans 79% des cas. D’autres PGL de types 2, 3, 4 et 5 sont dus à différents gènes. Le syndrome de PGL de type 4 est dû au gène SDHB qui est le premier responsable des phéochromocytomes et des PGL malins métastasants. La perte d’expression du gène dans les tumeurs (phéochromocytomes, tumeurs rénales, PGL) est un signe évocateur de la responsabilité de SDHB. La physiopathologie de la tumorigénèse passe par une inhibition de la prolyl-hydroxylase par un excès de succinate dû à la mutation de l’enzyme SDH. Cette inhibition conduit à une stabilisation de HIF1 par un mécanisme similaire à la maladie de Von Hippel-Lindau. Les recommandations de suivi et de traitement sont spécifiques pour chaque syndrome. 8-Prédispositions héréditaires aux carcinomes corticosurrénaliens 8a. Le complexe de Carney est un syndrome rare de prédisposition aux tumeurs, associant des tumeurs endocrines et non-endocrines . Les principaux signes sont les lentigines cutanés, les myxomes, et le syndrome de Cushing dû à un hypercorticisme indépendant de l’ACTH et ce dernier dû à la dysplasie micronodulaire pigmentée des surrénales (DMPS). Le diagnostic est fait dans l’enfance ou chez l’adulte jeune. Il est dû à des mutations pertes de fonction sur le gène PRKA1RA. Le complexe de Carney associe, outre les signes vus plus haut, des adénomes hypophysaires (surtout somatotrophes), des tumeurs de la thyroïde, des lésions des ovaires et des testicules, des schwannomes mélanocytiques psammomateux, des adénomes canalaires du sein et des ostéochondromyxomes. La DMPS peut être le seul signe de la maladie, de même que des lentigines isolées et des myxomes cardiaques isolés. Des mutations du gène PRKA1RA sont détectées dans 70% des patients avec le complexe de Carney et 80 des Cushing familiaux dus à un DMPS. Ce gène code pour la sous-unité régulatrice 1a de la protéine kinase A (PKA) qui est une composante majeure de la voie de signalisation de l’AMP cyclique (cAMP). La perte de fonction d’un allèle est suivie par une mutation somatique qui inactive le second allèle. L’inactivation des deux allèles provoque une activation de la voie cAMP/PKA. Des mutations de novo sont trouvées chez 30% des patients et dans les cas sporadiques. Lorsque la mutation provoque un effet dominant-négatif sur le second allèle, une mutation sur le second allèle n’est pas toujours nécessaire. Des relations génotypes-phénotypes ont été décrites pour le gène PRKA1RA. Des mutations sur d’autres gènes ont été trouvées sur PDE11A, PDE8B, et PKACA PRKACB qui activent aussi la voie cAMP/PKA, essentiellement associées à des DMPS. Ce sont les myxomes cardiaques qui conditionnent le pronostic car ils surviennent à un âge jeune dans n’importe quelle cavité cardiaque. Ces myxomes peuvent avoir d’autres localisations (peau, sein, oropharynx, tractus génital féminin). La DMPS est la manifestation endocrinienne la plus fréquente du complexe de Carney. Les autres tumeurs incluent les adénomes à hormone de croissance, des adénomes thyroïdiens, des schwannomes mélanocytiques schwannomateux, des tumeurs testiculaires (Sertoli) et des cystadénomes séreux de l’ovaire. 8b-Le syndrome de Beckwith-Wiedemann Ce syndrome est dû à une altération épigénétique de la région à empreinte en 11p5.5. Il réalise un syndrome de croissance excessive et de prédisposition aux tumeurs. La présentation classique peut réaliser un tableau de croissance excessive prénatale et post-natale, ou une hémi-hypertrophie, une macroglossie, une viscéromégalie, des défauts de la paroi abdominale, et un risque de tumeurs embryonnaires et de cancers des corticosurrénales. Il existe une variabilité phénotypique qui a justifié de définir des scores de diagnostic clinique. Ce syndrome est secondaire à des anomalies d’expression de gènes localisés dans une région chromosomique contenant deux domaines fonctionnels contigus soumis à empreinte par l’intermédiaire d’un centre d’empreinte (IC) différent. Dans le domaine IC1, ce sont les gènes paternels qui sont inactifs car méthylés et les gènes maternels qui sont actifs et non méthylés. C’est l’inverse dans le domaine sous la dépendance d’IC2. Différents causes peuvent être à l’origine de dérégulation de ce système de contrôle épigénétique d’expression des gènes d’origine maternels et paternels. La conséquence en est une expression augmentée d’IGF2 car elle provient des deux allèles au lieu d’un seul. IGF2 est un facteur de tumorigénèse corticosurrénalien. Les cas sporadiques peuvent être liés à une recombinaison post-zygotique qui induit une disomie uniparentale (les deux chromosomes viennent du même parent). Le risque tumoral intervient surtout avant 8 ans. Les tumeurs embryonnaires surviennent dans 8% des enfants avec le BWS et les tumeurs de Wilms (nephroblastomes) représentent 50% des tumeurs. Le risque de tumeurs varie selon le mécanisme génétique en cause. Le mode de transmission dépend également de l’anomalie moléculaire sous-jacente. La plupart des cas sont sporadiques et sont dus à des anomalies chromosomiques de novo. Les cas familiaux sont dus à des anomalies chromosomiques sur 11p15 et sont associés à un risque de transmission de 50% sous un mode autosomique dominant. La pénétrance dépend du parent dont l’anomalie est héritée. 8c-Le syndrome de Li-Fraumeni (LFS). Ce syndrome associe des tumeurs de différents types et localisations avec un risque cumulé sur la vie de 80% de développer une tumeur maligne et 40% vont développer plusieurs tumeurs. Le spectre des tumeurs chez l’enfant comprend les ostéosarcomes, les corticosurrénalomes, les tumeurs du cerveau (tumeur des plexus choroïdes, médulloblastome, gliome), des sarcomes des tissus mous et des leucémies. Chez les jeunes adultes, les cancers les plus fréquents sont les tumeurs du sein chez la femme (avant 30 ans), les sarcomes des tissus mous, les ostéosarcomes, les cancers du poumon et les cancers du côlon. Seulement 25% des tumeurs surviennent après l’âge de 50 ans et le cancer de la prostate est le plus fréquent. Des critères pour soulever ce diagnostic ont été proposés et sont connus sous le nom de critères de Chompret révisés qui prennent en compte la survenue de plusieurs tumeurs du spectre dans une famille ou de multiples tumeurs chez le même individu, ou de tumeurs rares ou de tumeurs du sein avant 31 ans . Ce syndrome est dû à des mutations du gène suppresseur de tumeur TP53. Les mutations faux-sens exercent un effet dominant-négatif sur l’allèle sain car TP53 agit sous forme de dimère. Des gains de fonction oncogéniques ont été également décrits . En revanche, les mutations tronquantes et les délétions emportant le gène entrainent des formes atténuées de LFS. La mutation fondatrice p.R337H fréquente au Brésil est responsable d’un phénotype restreint aux corticosurrénalomes de l’enfant et au cancer du sein. La surveillance doit éviter les rayonnements car les porteurs de mutation sont à risque élevé de cancers radio-induits. Elle se fait donc essentiellement par IRM corps entier (étude Lifescreen dont les résultats positifs ont été publiés en 2019). Le conseil génétique est proposé et le LFS fait partie des syndromes de prédisposition héréditaire au cancer pour lequel le diagnostic préimplantatoire. Celui-ci est préférable au diagnostic anténatal en raison du risque de cancérisation des annexes fœtales si le fœtus est porteur de la mutation. Références bibliographiques 1. Klimstra DS, Beltran H, Lilenbaum R, Bergsland E. The Spectrum of Neuroendocrine Tumors: Histologic Classification, Unique Features and Areas of Overlap. American Society of Clinical Oncology Educational Book 2015; : 92–103. 2. Decmann A, Patócs A, Igaz P. Overview of Genetically Determined Diseases/Multiple Endocrine Neoplasia Syndromes Predisposing to Endocrine Tumors. Exp Suppl 2019; 111: 105–127. 3. Bütter A, Gagné J, Al-Jazaeri A, Emran MA, Deal C, St-Vil D. 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