La révolution technologique engendrée par le séquençage de l’ADN à très haut débit permet un accès facile et peu couteux à la structure du génome de chacun d’entre nous. Toutefois, si la production de ces données de séquence ne pose plus de problèmes technologiques, c’est l’interprétation de ces données et leur utilisation pertinente pour la santé (médecine préventive ou curative) qui constitue l’étape la plus délicate. De plus, les données de séquence de l’ADN (l’enchainement des bases qui constituent l’ADN et le code génétique) ne permettent pas d’avoir une vision complète du fonctionnement du génome qui nécessite de nombreuses techniques complémentaires qui restent encore délicates à mettre en œuvre et à interpréter. En effet, le fonctionnement du génome résulte de sa structure (la séquence des bases) mais aussi des modifications de son environnement moléculaire regroupées sous le terme « épigénétiques » qui en régulent le fonctionnement (interactions entre l’ADN et des protéines spécifiques du noyau et modifications chimiques de l’ADN entre autres). Les données de séquence du génome de chaque individu permettent néanmoins dès à présent d’entrer dans l’ère de la médecine de « précision » encore appelée médecine « personnalisée », ou médecine génomique. Ces expressions ne sont pas synonymes mais la médecine de précision implique que l’on dispose de nombreux paramètres pour prendre en charge l’individu (paramètres cliniques et d’environnement, biologiques, génétiques, idéalement épigénétiques et métagénomiques, ces dernières reflétant la composition microbienne de la flore intestinale ou microbiote). La médecine de précision devient personnalisée puisqu’au lieu de prendre des décisions médicales en considérant que le patient fait partie d’un groupe dont on sait qu’il va réagir de telle façon à tel traitement, le patient devient unique et le traitement est spécifiquement adapté à lui. Est-il utile de connaitre ses facteurs de risque génétiques détectables dans la séquence de son génome ? Il est indispensable de distinguer plusieurs catégories de facteurs de risque pour avoir une vision claire de ce que l’on peut attendre. On peut artificiellement distinguer 3 types de facteurs de risque génétiques selon le niveau de risque qu’ils confèrent. Les premiers confèrent des risques faibles pour des maladies communes comme le diabète, l’athérosclérose, ou encore les cancers ou les maladies neurodégénératives (maladie de Parkinson notamment). Pour ces facteurs, il faut savoir que les antécédents familiaux peuvent à eux seuls être de bons indicateurs de la présence de ces facteurs dans notre génome. Ils sont multiples et disséminés sur notre génome et les variations de l’ADN qui leur correspondent sont les mêmes chez tous les individus (avec des fréquences différentes selon les groupes ethniques). D’autres variations nous sont propres et peuvent avoir un impact plus ou moins important. Cependant, nous les connaissons moins bien car leur identification nécessite de disposer de la séquence de tout le génome de l’individu. En faisant la synthèse de tous les marqueurs génétiques de risques connus (parfois des centaines) et déterminés chez une personne, il est possible d’établir un « score de risque » pour telle ou telle maladie. Dans certains cas, il peut être utile de connaitre son score de risque car cela constitue une incitation pour contrecarrer ce risque par une adaptation de son mode de vie, et cela s’est montré efficace dans la maladie coronarienne dans une étude récente. En revanche s’il n’existe pas de mesure de prévention efficace, l’intérêt de ces marqueurs est restreint. Un deuxième type de facteurs génétiques sont moins fréquents dans la population, et confèrent une augmentation significative du risque de développer la maladie (d’un facteur 2 à 3 en général). Ces facteurs génétiques ont été identifiés pour la maladie coronarienne et la maladie d’Alzheimer et les mêmes variants sont retrouvés chez les individus à risque. Dans certains cas, il s’agit de variants pathogènes rares (spécifiques pour chaque famille) et il est parfois difficile de leur attribuer un niveau de risque associé. Certains de ces variants sont observés sur des gènes de prédisposition au cancer qui ne sont pas associés à des risques forts de développer un cancer. Enfin, un troisième type de facteurs génétiques sont des variants pathogènes (des mutations) privés (différents pour chaque famille) qui entrainent des conséquences importantes sur la santé de l’individu par le dysfonctionnement qu’ils entrainent au niveau des gènes touchés, soit dès le stade du développement embryonnaire ou de l’enfance, soit de façon plus tardive chez l’individu, sous la forme de maladies à déclenchement tardif. Les premières sont dépistées très tôt et sont de la compétence des pédiatres et des généticiens spécialisés dans le développement. Le groupe des maladies génétiques à révélation tardive suscite beaucoup d’intérêt en raison de l’importance de mesures de dépistage et de prévention chez les sujets porteurs de mutations. Parmi elles, de nombreuses prédispositions aux tumeurs qui peuvent être ignorées des porteurs quand il n’y a pas d’antécédent familial évocateur. Plusieurs raisons peuvent expliquer l’absence d’antécédent familial. Malgré le risque fort de cancer entraîné par ces mutations, elles ne provoquent pas l’apparition de tumeurs chez 100% des porteurs et pour certains d’entre elles ne touchent que les femmes (prédisposition au cancer du sein et de l’ovaire). Certaines familles sont dispersées ou perdues de vue et parfois les pathologies ne sont pas dévoilées aux membres de la famille. En outre, certaines prédispositions entrainent des tumeurs de différents types et les praticiens en charge des pathologies n’ont pas été en mesure de reconnaitre la prédisposition héréditaire sous-jacente. Les seules informations à connaitre de notre génome sont celles qui peuvent avoir des conséquences médicales, en termes de prévention et de traitement. Un exemple typique est celui de la prédisposition au cancer du côlon (sans polypose). Les cancers du côlon peuvent survenir précocement dans la vie mais une surveillance régulière et rapprochée par coloscopie dès l’âge de 18 ans va permettre d’éviter la plupart des tumeurs ou les éradiquer suffisamment tôt pour que le pronostic soit excellent. Dans l’ignorance de ce risque, un homme ou une femme de 25 ans n’ira pas pratiquer une coloscopie, alors qu’elle est indispensable dans le cadre de cette prédisposition. Un autre grand chapitre de la génétique ouvert par le séquençage à très haut débit est celui de la prévention d’une maladie génétique chez l’enfant qui sera conçu par un couple. Deux grands types de pathologie génétique peuvent survenir même en l’absence de tout antécédent dans la famille et ce n’est qu’à la naissance d’un enfant porteur de la maladie que le diagnostic sera fait. Il s’agit des maladies génétiques de transmission récessive autosomique (transmise par les chromosomes non sexuels) qui n’apparaissent chez l’enfant du couple que lorsque les deux copies du gène sont non fonctionnelles. Les maladies récessives liées au chromosome X ne se développeront que chez les enfants de sexe masculin car ils n’ont qu’un seul chromosome X qui provient de la mère et c’est ce chromosome qui est porteur de la mutation et qui ne provoque pas de pathologie chez la mère qui a deux chromosomes X. Ces maladies représentent plus de la moitié des maladies génétiques et c’est plus de 2% des couples qui sont concernés par ces maladies récessives ou liées à l’X. Ces deux types de maladie génétique peuvent être prévenus par le diagnostic « préconceptionnel ». Il consiste à rechercher des anomalies génétiques sur les gènes responsables des maladies concernées les plus fréquentes (cela va de quelques gènes à quelques centaines de gènes selon la fréquence des maladies que l’on recherche). Les parents sont d’autant plus à risque de transmettre une maladie récessive qu’ils sont apparentés (donc avec un certain degré de consanguinité) ou qu’ils font partie de groupes d’une population au sein de laquelle des mutations ont été identifiées et qu’ils s’unissent à l’intérieur de la même communauté. L’identification de cette mutation sera à l’origine d’un conseil génétique dans le cadre de structures hospitalières dédiées (CPDPN). Le diagnostic préconceptionnel chez les futurs parents permet d’éviter des maladies sévères entrainant handicap, souffrances et décès précoce mais a d’importantes limites. Ces tests préconceptionnels ne peuvent dépister les mutations nouvelles (mutations de novo) qui apparaissent dans la gamète parentale ou à un stade post-zygotique précoce, ne touchant alors qu’une partie des cellules de l’organisme dans ce dernier cas.

La révolution technologique engendrée par le séquençage de l’ADN à très haut débit permet un accès facile et peu couteux à la structure du génome de chacun d’entre nous. Toutefois, si la production de ces données de séquence ne pose plus de problèmes technologiques, c’est l’interprétation de ces données et leur utilisation pertinente pour la santé (médecine préventive ou curative) qui constitue l’étape la plus délicate. De plus, les données de séquence de l’ADN (l’enchainement des bases qui constituent l’ADN et le code génétique) ne permettent pas d’avoir une vision complète du fonctionnement du génome qui nécessite de nombreuses techniques complémentaires qui restent encore délicates à mettre en œuvre et à interpréter. En effet, le fonctionnement du génome résulte de sa structure (la séquence des bases) mais aussi des modifications de son environnement moléculaire regroupées sous le terme « épigénétiques » qui en régulent le fonctionnement (interactions entre l’ADN et des protéines spécifiques du noyau et modifications chimiques de l’ADN entre autres). Les données de séquence du génome de chaque individu permettent néanmoins dès à présent d’entrer dans l’ère de la médecine de « précision » encore appelée médecine « personnalisée », ou médecine génomique. Ces expressions ne sont pas synonymes mais la médecine de précision implique que l’on dispose de nombreux paramètres pour prendre en charge l’individu (paramètres cliniques et d’environnement, biologiques, génétiques, idéalement épigénétiques et métagénomiques, ces dernières reflétant la composition microbienne de la flore intestinale ou microbiote). La médecine de précision devient personnalisée puisqu’au lieu de prendre des décisions médicales en considérant que le patient fait partie d’un groupe dont on sait qu’il va réagir de telle façon à tel traitement, le patient devient unique et le traitement est spécifiquement adapté à lui. Est-il utile de connaitre ses facteurs de risque génétiques détectables dans la séquence de son génome ? Il est indispensable de distinguer plusieurs catégories de facteurs de risque pour avoir une vision claire de ce que l’on peut attendre. On peut artificiellement distinguer 3 types de facteurs de risque génétiques selon le niveau de risque qu’ils confèrent. Les premiers confèrent des risques faibles pour des maladies communes comme le diabète, l’athérosclérose, ou encore les cancers ou les maladies neurodégénératives (maladie de Parkinson notamment). Pour ces facteurs, il faut savoir que les antécédents familiaux peuvent à eux seuls être de bons indicateurs de la présence de ces facteurs dans notre génome. Ils sont multiples et disséminés sur notre génome et les variations de l’ADN qui leur correspondent sont les mêmes chez tous les individus (avec des fréquences différentes selon les groupes ethniques). D’autres variations nous sont propres et peuvent avoir un impact plus ou moins important. Cependant, nous les connaissons moins bien car leur identification nécessite de disposer de la séquence de tout le génome de l’individu. En faisant la synthèse de tous les marqueurs génétiques de risques connus (parfois des centaines) et déterminés chez une personne, il est possible d’établir un « score de risque » pour telle ou telle maladie. Dans certains cas, il peut être utile de connaitre son score de risque car cela constitue une incitation pour contrecarrer ce risque par une adaptation de son mode de vie, et cela s’est montré efficace dans la maladie coronarienne dans une étude récente. En revanche s’il n’existe pas de mesure de prévention efficace, l’intérêt de ces marqueurs est restreint. Un deuxième type de facteurs génétiques sont moins fréquents dans la population, et confèrent une augmentation significative du risque de développer la maladie (d’un facteur 2 à 3 en général). Ces facteurs génétiques ont été identifiés pour la maladie coronarienne et la maladie d’Alzheimer et les mêmes variants sont retrouvés chez les individus à risque. Dans certains cas, il s’agit de variants pathogènes rares (spécifiques pour chaque famille) et il est parfois difficile de leur attribuer un niveau de risque associé. Certains de ces variants sont observés sur des gènes de prédisposition au cancer qui ne sont pas associés à des risques forts de développer un cancer. Enfin, un troisième type de facteurs génétiques sont des variants pathogènes (des mutations) privés (différents pour chaque famille) qui entrainent des conséquences importantes sur la santé de l’individu par le dysfonctionnement qu’ils entrainent au niveau des gènes touchés, soit dès le stade du développement embryonnaire ou de l’enfance, soit de façon plus tardive chez l’individu, sous la forme de maladies à déclenchement tardif. Les premières sont dépistées très tôt et sont de la compétence des pédiatres et des généticiens spécialisés dans le développement. Le groupe des maladies génétiques à révélation tardive suscite beaucoup d’intérêt en raison de l’importance de mesures de dépistage et de prévention chez les sujets porteurs de mutations. Parmi elles, de nombreuses prédispositions aux tumeurs qui peuvent être ignorées des porteurs quand il n’y a pas d’antécédent familial évocateur. Plusieurs raisons peuvent expliquer l’absence d’antécédent familial. Malgré le risque fort de cancer entraîné par ces mutations, elles ne provoquent pas l’apparition de tumeurs chez 100% des porteurs et pour certains d’entre elles ne touchent que les femmes (prédisposition au cancer du sein et de l’ovaire). Certaines familles sont dispersées ou perdues de vue et parfois les pathologies ne sont pas dévoilées aux membres de la famille. En outre, certaines prédispositions entrainent des tumeurs de différents types et les praticiens en charge des pathologies n’ont pas été en mesure de reconnaitre la prédisposition héréditaire sous-jacente. Les seules informations à connaitre de notre génome sont celles qui peuvent avoir des conséquences médicales, en termes de prévention et de traitement. Un exemple typique est celui de la prédisposition au cancer du côlon (sans polypose). Les cancers du côlon peuvent survenir précocement dans la vie mais une surveillance régulière et rapprochée par coloscopie dès l’âge de 18 ans va permettre d’éviter la plupart des tumeurs ou les éradiquer suffisamment tôt pour que le pronostic soit excellent. Dans l’ignorance de ce risque, un homme ou une femme de 25 ans n’ira pas pratiquer une coloscopie, alors qu’elle est indispensable dans le cadre de cette prédisposition. Un autre grand chapitre de la génétique ouvert par le séquençage à très haut débit est celui de la prévention d’une maladie génétique chez l’enfant qui sera conçu par un couple. Deux grands types de pathologie génétique peuvent survenir même en l’absence de tout antécédent dans la famille et ce n’est qu’à la naissance d’un enfant porteur de la maladie que le diagnostic sera fait. Il s’agit des maladies génétiques de transmission récessive autosomique (transmise par les chromosomes non sexuels) qui n’apparaissent chez l’enfant du couple que lorsque les deux copies du gène sont non fonctionnelles. Les maladies récessives liées au chromosome X ne se développeront que chez les enfants de sexe masculin car ils n’ont qu’un seul chromosome X qui provient de la mère et c’est ce chromosome qui est porteur de la mutation et qui ne provoque pas de pathologie chez la mère qui a deux chromosomes X. Ces maladies représentent plus de la moitié des maladies génétiques et c’est plus de 2% des couples qui sont concernés par ces maladies récessives ou liées à l’X. Ces deux types de maladie génétique peuvent être prévenus par le diagnostic « préconceptionnel ». Il consiste à rechercher des anomalies génétiques sur les gènes responsables des maladies concernées les plus fréquentes (cela va de quelques gènes à quelques centaines de gènes selon la fréquence des maladies que l’on recherche). Les parents sont d’autant plus à risque de transmettre une maladie récessive qu’ils sont apparentés (donc avec un certain degré de consanguinité) ou qu’ils font partie de groupes d’une population au sein de laquelle des mutations ont été identifiées et qu’ils s’unissent à l’intérieur de la même communauté. L’identification de cette mutation sera à l’origine d’un conseil génétique dans le cadre de structures hospitalières dédiées (CPDPN). Le diagnostic préconceptionnel chez les futurs parents permet d’éviter des maladies sévères entrainant handicap, souffrances et décès précoce mais a d’importantes limites. Ces tests préconceptionnels ne peuvent dépister les mutations nouvelles (mutations de novo) qui apparaissent dans la gamète parentale ou à un stade post-zygotique précoce, ne touchant alors qu’une partie des cellules de l’organisme dans ce dernier cas.

La révolution technologique engendrée par le séquençage de l’ADN à très haut débit permet un accès facile et peu couteux à la structure du génome de chacun d’entre nous. Toutefois, si la production de ces données de séquence ne pose plus de problèmes technologiques, c’est l’interprétation de ces données et leur utilisation pertinente pour la santé (médecine préventive ou curative) qui constitue l’étape la plus délicate. De plus, les données de séquence de l’ADN (l’enchainement des bases qui constituent l’ADN et le code génétique) ne permettent pas d’avoir une vision complète du fonctionnement du génome qui nécessite de nombreuses techniques complémentaires qui restent encore délicates à mettre en œuvre et à interpréter. En effet, le fonctionnement du génome résulte de sa structure (la séquence des bases) mais aussi des modifications de son environnement moléculaire regroupées sous le terme « épigénétiques » qui en régulent le fonctionnement (interactions entre l’ADN et des protéines spécifiques du noyau et modifications chimiques de l’ADN entre autres). Les données de séquence du génome de chaque individu permettent néanmoins dès à présent d’entrer dans l’ère de la médecine de « précision » encore appelée médecine « personnalisée », ou médecine génomique. Ces expressions ne sont pas synonymes mais la médecine de précision implique que l’on dispose de nombreux paramètres pour prendre en charge l’individu (paramètres cliniques et d’environnement, biologiques, génétiques, idéalement épigénétiques et métagénomiques, ces dernières reflétant la composition microbienne de la flore intestinale ou microbiote). La médecine de précision devient personnalisée puisqu’au lieu de prendre des décisions médicales en considérant que le patient fait partie d’un groupe dont on sait qu’il va réagir de telle façon à tel traitement, le patient devient unique et le traitement est spécifiquement adapté à lui. Est-il utile de connaitre ses facteurs de risque génétiques détectables dans la séquence de son génome ? Il est indispensable de distinguer plusieurs catégories de facteurs de risque pour avoir une vision claire de ce que l’on peut attendre. On peut artificiellement distinguer 3 types de facteurs de risque génétiques selon le niveau de risque qu’ils confèrent. Les premiers confèrent des risques faibles pour des maladies communes comme le diabète, l’athérosclérose, ou encore les cancers ou les maladies neurodégénératives (maladie de Parkinson notamment). Pour ces facteurs, il faut savoir que les antécédents familiaux peuvent à eux seuls être de bons indicateurs de la présence de ces facteurs dans notre génome. Ils sont multiples et disséminés sur notre génome et les variations de l’ADN qui leur correspondent sont les mêmes chez tous les individus (avec des fréquences différentes selon les groupes ethniques). D’autres variations nous sont propres et peuvent avoir un impact plus ou moins important. Cependant, nous les connaissons moins bien car leur identification nécessite de disposer de la séquence de tout le génome de l’individu. En faisant la synthèse de tous les marqueurs génétiques de risques connus (parfois des centaines) et déterminés chez une personne, il est possible d’établir un « score de risque » pour telle ou telle maladie. Dans certains cas, il peut être utile de connaitre son score de risque car cela constitue une incitation pour contrecarrer ce risque par une adaptation de son mode de vie, et cela s’est montré efficace dans la maladie coronarienne dans une étude récente. En revanche s’il n’existe pas de mesure de prévention efficace, l’intérêt de ces marqueurs est restreint. Un deuxième type de facteurs génétiques sont moins fréquents dans la population, et confèrent une augmentation significative du risque de développer la maladie (d’un facteur 2 à 3 en général). Ces facteurs génétiques ont été identifiés pour la maladie coronarienne et la maladie d’Alzheimer et les mêmes variants sont retrouvés chez les individus à risque. Dans certains cas, il s’agit de variants pathogènes rares (spécifiques pour chaque famille) et il est parfois difficile de leur attribuer un niveau de risque associé. Certains de ces variants sont observés sur des gènes de prédisposition au cancer qui ne sont pas associés à des risques forts de développer un cancer. Enfin, un troisième type de facteurs génétiques sont des variants pathogènes (des mutations) privés (différents pour chaque famille) qui entrainent des conséquences importantes sur la santé de l’individu par le dysfonctionnement qu’ils entrainent au niveau des gènes touchés, soit dès le stade du développement embryonnaire ou de l’enfance, soit de façon plus tardive chez l’individu, sous la forme de maladies à déclenchement tardif. Les premières sont dépistées très tôt et sont de la compétence des pédiatres et des généticiens spécialisés dans le développement. Le groupe des maladies génétiques à révélation tardive suscite beaucoup d’intérêt en raison de l’importance de mesures de dépistage et de prévention chez les sujets porteurs de mutations. Parmi elles, de nombreuses prédispositions aux tumeurs qui peuvent être ignorées des porteurs quand il n’y a pas d’antécédent familial évocateur. Plusieurs raisons peuvent expliquer l’absence d’antécédent familial. Malgré le risque fort de cancer entraîné par ces mutations, elles ne provoquent pas l’apparition de tumeurs chez 100% des porteurs et pour certains d’entre elles ne touchent que les femmes (prédisposition au cancer du sein et de l’ovaire). Certaines familles sont dispersées ou perdues de vue et parfois les pathologies ne sont pas dévoilées aux membres de la famille. En outre, certaines prédispositions entrainent des tumeurs de différents types et les praticiens en charge des pathologies n’ont pas été en mesure de reconnaitre la prédisposition héréditaire sous-jacente. Les seules informations à connaitre de notre génome sont celles qui peuvent avoir des conséquences médicales, en termes de prévention et de traitement. Un exemple typique est celui de la prédisposition au cancer du côlon (sans polypose). Les cancers du côlon peuvent survenir précocement dans la vie mais une surveillance régulière et rapprochée par coloscopie dès l’âge de 18 ans va permettre d’éviter la plupart des tumeurs ou les éradiquer suffisamment tôt pour que le pronostic soit excellent. Dans l’ignorance de ce risque, un homme ou une femme de 25 ans n’ira pas pratiquer une coloscopie, alors qu’elle est indispensable dans le cadre de cette prédisposition. Un autre grand chapitre de la génétique ouvert par le séquençage à très haut débit est celui de la prévention d’une maladie génétique chez l’enfant qui sera conçu par un couple. Deux grands types de pathologie génétique peuvent survenir même en l’absence de tout antécédent dans la famille et ce n’est qu’à la naissance d’un enfant porteur de la maladie que le diagnostic sera fait. Il s’agit des maladies génétiques de transmission récessive autosomique (transmise par les chromosomes non sexuels) qui n’apparaissent chez l’enfant du couple que lorsque les deux copies du gène sont non fonctionnelles. Les maladies récessives liées au chromosome X ne se développeront que chez les enfants de sexe masculin car ils n’ont qu’un seul chromosome X qui provient de la mère et c’est ce chromosome qui est porteur de la mutation et qui ne provoque pas de pathologie chez la mère qui a deux chromosomes X. Ces maladies représentent plus de la moitié des maladies génétiques et c’est plus de 2% des couples qui sont concernés par ces maladies récessives ou liées à l’X. Ces deux types de maladie génétique peuvent être prévenus par le diagnostic « préconceptionnel ». Il consiste à rechercher des anomalies génétiques sur les gènes responsables des maladies concernées les plus fréquentes (cela va de quelques gènes à quelques centaines de gènes selon la fréquence des maladies que l’on recherche). Les parents sont d’autant plus à risque de transmettre une maladie récessive qu’ils sont apparentés (donc avec un certain degré de consanguinité) ou qu’ils font partie de groupes d’une population au sein de laquelle des mutations ont été identifiées et qu’ils s’unissent à l’intérieur de la même communauté. L’identification de cette mutation sera à l’origine d’un conseil génétique dans le cadre de structures hospitalières dédiées (CPDPN). Le diagnostic préconceptionnel chez les futurs parents permet d’éviter des maladies sévères entrainant handicap, souffrances et décès précoce mais a d’importantes limites. Ces tests préconceptionnels ne peuvent dépister les mutations nouvelles (mutations de novo) qui apparaissent dans la gamète parentale ou à un stade post-zygotique précoce, ne touchant alors qu’une partie des cellules de l’organisme dans ce dernier cas.

La révolution technologique engendrée par le séquençage de l’ADN à très haut débit permet un accès facile et peu couteux à la structure du génome de chacun d’entre nous. Toutefois, si la production de ces données de séquence ne pose plus de problèmes technologiques, c’est l’interprétation de ces données et leur utilisation pertinente pour la santé (médecine préventive ou curative) qui constitue l’étape la plus délicate. De plus, les données de séquence de l’ADN (l’enchainement des bases qui constituent l’ADN et le code génétique) ne permettent pas d’avoir une vision complète du fonctionnement du génome qui nécessite de nombreuses techniques complémentaires qui restent encore délicates à mettre en œuvre et à interpréter. En effet, le fonctionnement du génome résulte de sa structure (la séquence des bases) mais aussi des modifications de son environnement moléculaire regroupées sous le terme « épigénétiques » qui en régulent le fonctionnement (interactions entre l’ADN et des protéines spécifiques du noyau et modifications chimiques de l’ADN entre autres). Les données de séquence du génome de chaque individu permettent néanmoins dès à présent d’entrer dans l’ère de la médecine de « précision » encore appelée médecine « personnalisée », ou médecine génomique. Ces expressions ne sont pas synonymes mais la médecine de précision implique que l’on dispose de nombreux paramètres pour prendre en charge l’individu (paramètres cliniques et d’environnement, biologiques, génétiques, idéalement épigénétiques et métagénomiques, ces dernières reflétant la composition microbienne de la flore intestinale ou microbiote). La médecine de précision devient personnalisée puisqu’au lieu de prendre des décisions médicales en considérant que le patient fait partie d’un groupe dont on sait qu’il va réagir de telle façon à tel traitement, le patient devient unique et le traitement est spécifiquement adapté à lui. Est-il utile de connaitre ses facteurs de risque génétiques détectables dans la séquence de son génome ? Il est indispensable de distinguer plusieurs catégories de facteurs de risque pour avoir une vision claire de ce que l’on peut attendre. On peut artificiellement distinguer 3 types de facteurs de risque génétiques selon le niveau de risque qu’ils confèrent. Les premiers confèrent des risques faibles pour des maladies communes comme le diabète, l’athérosclérose, ou encore les cancers ou les maladies neurodégénératives (maladie de Parkinson notamment). Pour ces facteurs, il faut savoir que les antécédents familiaux peuvent à eux seuls être de bons indicateurs de la présence de ces facteurs dans notre génome. Ils sont multiples et disséminés sur notre génome et les variations de l’ADN qui leur correspondent sont les mêmes chez tous les individus (avec des fréquences différentes selon les groupes ethniques). D’autres variations nous sont propres et peuvent avoir un impact plus ou moins important. Cependant, nous les connaissons moins bien car leur identification nécessite de disposer de la séquence de tout le génome de l’individu. En faisant la synthèse de tous les marqueurs génétiques de risques connus (parfois des centaines) et déterminés chez une personne, il est possible d’établir un « score de risque » pour telle ou telle maladie. Dans certains cas, il peut être utile de connaitre son score de risque car cela constitue une incitation pour contrecarrer ce risque par une adaptation de son mode de vie, et cela s’est montré efficace dans la maladie coronarienne dans une étude récente. En revanche s’il n’existe pas de mesure de prévention efficace, l’intérêt de ces marqueurs est restreint. Un deuxième type de facteurs génétiques sont moins fréquents dans la population, et confèrent une augmentation significative du risque de développer la maladie (d’un facteur 2 à 3 en général). Ces facteurs génétiques ont été identifiés pour la maladie coronarienne et la maladie d’Alzheimer et les mêmes variants sont retrouvés chez les individus à risque. Dans certains cas, il s’agit de variants pathogènes rares (spécifiques pour chaque famille) et il est parfois difficile de leur attribuer un niveau de risque associé. Certains de ces variants sont observés sur des gènes de prédisposition au cancer qui ne sont pas associés à des risques forts de développer un cancer. Enfin, un troisième type de facteurs génétiques sont des variants pathogènes (des mutations) privés (différents pour chaque famille) qui entrainent des conséquences importantes sur la santé de l’individu par le dysfonctionnement qu’ils entrainent au niveau des gènes touchés, soit dès le stade du développement embryonnaire ou de l’enfance, soit de façon plus tardive chez l’individu, sous la forme de maladies à déclenchement tardif. Les premières sont dépistées très tôt et sont de la compétence des pédiatres et des généticiens spécialisés dans le développement. Le groupe des maladies génétiques à révélation tardive suscite beaucoup d’intérêt en raison de l’importance de mesures de dépistage et de prévention chez les sujets porteurs de mutations. Parmi elles, de nombreuses prédispositions aux tumeurs qui peuvent être ignorées des porteurs quand il n’y a pas d’antécédent familial évocateur. Plusieurs raisons peuvent expliquer l’absence d’antécédent familial. Malgré le risque fort de cancer entraîné par ces mutations, elles ne provoquent pas l’apparition de tumeurs chez 100% des porteurs et pour certains d’entre elles ne touchent que les femmes (prédisposition au cancer du sein et de l’ovaire). Certaines familles sont dispersées ou perdues de vue et parfois les pathologies ne sont pas dévoilées aux membres de la famille. En outre, certaines prédispositions entrainent des tumeurs de différents types et les praticiens en charge des pathologies n’ont pas été en mesure de reconnaitre la prédisposition héréditaire sous-jacente. Les seules informations à connaitre de notre génome sont celles qui peuvent avoir des conséquences médicales, en termes de prévention et de traitement. Un exemple typique est celui de la prédisposition au cancer du côlon (sans polypose). Les cancers du côlon peuvent survenir précocement dans la vie mais une surveillance régulière et rapprochée par coloscopie dès l’âge de 18 ans va permettre d’éviter la plupart des tumeurs ou les éradiquer suffisamment tôt pour que le pronostic soit excellent. Dans l’ignorance de ce risque, un homme ou une femme de 25 ans n’ira pas pratiquer une coloscopie, alors qu’elle est indispensable dans le cadre de cette prédisposition. Un autre grand chapitre de la génétique ouvert par le séquençage à très haut débit est celui de la prévention d’une maladie génétique chez l’enfant qui sera conçu par un couple. Deux grands types de pathologie génétique peuvent survenir même en l’absence de tout antécédent dans la famille et ce n’est qu’à la naissance d’un enfant porteur de la maladie que le diagnostic sera fait. Il s’agit des maladies génétiques de transmission récessive autosomique (transmise par les chromosomes non sexuels) qui n’apparaissent chez l’enfant du couple que lorsque les deux copies du gène sont non fonctionnelles. Les maladies récessives liées au chromosome X ne se développeront que chez les enfants de sexe masculin car ils n’ont qu’un seul chromosome X qui provient de la mère et c’est ce chromosome qui est porteur de la mutation et qui ne provoque pas de pathologie chez la mère qui a deux chromosomes X. Ces maladies représentent plus de la moitié des maladies génétiques et c’est plus de 2% des couples qui sont concernés par ces maladies récessives ou liées à l’X. Ces deux types de maladie génétique peuvent être prévenus par le diagnostic « préconceptionnel ». Il consiste à rechercher des anomalies génétiques sur les gènes responsables des maladies concernées les plus fréquentes (cela va de quelques gènes à quelques centaines de gènes selon la fréquence des maladies que l’on recherche). Les parents sont d’autant plus à risque de transmettre une maladie récessive qu’ils sont apparentés (donc avec un certain degré de consanguinité) ou qu’ils font partie de groupes d’une population au sein de laquelle des mutations ont été identifiées et qu’ils s’unissent à l’intérieur de la même communauté. L’identification de cette mutation sera à l’origine d’un conseil génétique dans le cadre de structures hospitalières dédiées (CPDPN). Le diagnostic préconceptionnel chez les futurs parents permet d’éviter des maladies sévères entrainant handicap, souffrances et décès précoce mais a d’importantes limites. Ces tests préconceptionnels ne peuvent dépister les mutations nouvelles (mutations de novo) qui apparaissent dans la gamète parentale ou à un stade post-zygotique précoce, ne touchant alors qu’une partie des cellules de l’organisme dans ce dernier cas.